星形胶质细胞中的CREB蛋白如何影响可卡因对大脑和行为的作用

物质使用障碍是严重的公共卫生问题，可卡因滥用导致的过量死亡尤为突出。以往对药物滥用的研究多聚焦于神经元，而星形胶质细胞作为大脑中最丰富的胶质细胞，在神经精神疾病（包括可卡因成瘾）中的作用逐渐受到关注，但可卡因如何影响星形胶质细胞的转录组及具体机制尚不明确。

本研究以雄性小鼠为模型，通过可卡因自我给药（模拟人类主动吸毒）、戒断及药物诱导复吸等实验，对伏隔核（大脑奖赏回路的关键脑区）星形胶质细胞进行RNA测序。结果发现，星形胶质细胞对可卡因呈现显著且具有情境特异性的转录反应，其中环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）被鉴定为可卡因诱导的关键转录调控因子。进一步通过靶向切割与释放测序（CUT&RUN）证实，可卡因会增加星形胶质细胞中CREB与DNA的结合。

为探究CREB的功能，研究人员利用病毒工具操控伏隔核星形胶质细胞的CREB活性，并结合行为学实验。结果显示，在雄性小鼠中，过表达星形胶质细胞CREB会增强可卡因的奖赏效应（通过条件性位置偏爱实验检测）和强化作用（通过自我给药实验检测），而敲除CREB则产生相反效果；但该效应在雌性小鼠中未观察到，因可卡因不会激活雌性小鼠星形胶质细胞的CREB。

机制研究发现，CREB可直接调控钙转运相关基因Atp2b1（编码质膜钙ATP酶），进而影响星形胶质细胞的钙动态。光纤钙成像显示，急性可卡因暴露会增加对照组星形胶质细胞的钙瞬变频率，而CREB过表达会减弱这一反应，敲除则完全消除。此外，电生理实验表明，星形胶质细胞CREB可选择性增强D1型中等棘神经元（与奖赏相关）的兴奋性突触传递；通过DREADD技术抑制D1型中等棘神经元活性后，CREB过表达增强可卡因奖赏效应的作用消失，证实该神经元是CREB调控行为的关键下游靶点。

综上，本研究揭示伏隔核星形胶质细胞CREB通过调控钙动态及D1型中等棘神经元活性，参与可卡因成瘾的分子机制，为可卡因使用障碍的治疗提供了新的潜在靶点。