人类基因突变热点揭示精子干细胞的克隆扩增现象
作者: aeks | 发布时间: 2025-10-14 08:29 | 更新时间: 2025-10-14 08:29
在可再生组织中，具有选择优势的突变可能导致克隆扩增1,2,3,4。与体细胞组织不同，驱动精原细胞克隆扩增（CES）的突变还会传递给下一代。这导致CES驱动基因的新生突变率显著增加5,6,7,8。CES最初是通过导致阿佩尔综合征的新生突变的极高复发率被发现的5。在本研究中，我们开发了一种系统方法，将CES驱动基因作为人类新生突变热点进行发现。我们分析了54715个罕见疾病家系trio9,10,11,12,13、6065个对照trio12,14,15,16,17,18,19以及807162名主要为健康个体的人群变异数据20，识别出新生突变率与合理疾病确诊模型不一致的基因。我们提出23个在功能缺失（LoF）位点高度突变的基因作为候选CES驱动基因。另外17个基因在特定位置存在高度突变的错义突变，表明CES通过功能获得发挥作用。CES使对照trio和精子中LoF基因的平均突变率大约增加17倍，使精子中汇总的功能获得位点的突变率大约增加500倍21。男性生殖系中的正向选择提高了遗传疾病的患病率并增加了多态性水平，掩盖了人类群体中负向选择的作用。尽管19个LoF CES候选驱动基因在疾病队列中存在突变过剩，但只有9个显示出明确的疾病因果关系证据22，这表明CES可能导致疾病关联的假阳性。