炎症让骨髓变成疾病的温床

多年来，人体的这种平衡逐渐变得脆弱。衰老、慢性炎症或体细胞突变会破坏这些细胞群之间的交流，减少正常干细胞的更新，使突变的造血干细胞（HSC）在不知不觉中扩增。这一过程会导致意义未明的克隆性造血（CHIP），在60岁以上成年人中约占10%-20%，80岁以上人群中接近30%。
虽然CHIP患者通常没有症状，但该病症会使血液癌症风险增加10倍，心血管疾病和早逝风险增加1倍。骨髓增生异常综合征（MDS）是一种与克隆性造血干细胞相关的疾病，会导致血细胞生成效率低下和骨髓逐渐衰竭。70岁以上成年人中，每10万人就有多达20人患病，约30%的病例会进展为急性髓系白血病（AML）——一种侵袭性强且常致命的癌症。
尽管这些疾病后果严重，但骨髓微环境对其发展的影响一直不明确。

**绘制骨髓微环境的隐藏变化**
为了更好地理解突变的造血干细胞克隆如何占据主导地位，由欧洲分子生物学实验室（EMBL）及巴塞尔大学的Judith Zaugg与美因茨大学医学中心的Borhane Guezguez共同领导的国际研究团队，对人类骨髓进行了广泛的分子和空间分析。样本来自与德累斯顿国家肿瘤疾病中心（NCT）的Uwe Platzbecker合作的BoHemE队列研究。
研究人员利用单细胞RNA测序、活检成像、蛋白质组学和共培养模型，绘制了健康捐赠者（包括CHIP患者）和MDS患者骨髓微环境的详细图谱。分析显示，在临床症状出现前很久，就已开始发生意想不到的细胞转变。团队发现，一群炎症基质细胞逐渐取代了通常支持干细胞功能的间充质基质细胞（MSC）。
“我惊讶地发现，即使在CHIP患者中，骨髓微环境也发生了如此显著的重塑，尽管潜在的因果关系仍不明确，”共同资深作者、EMBL研究组组长兼巴塞尔大学教授Zaugg表示。
与健康基质细胞不同，这些炎症间充质基质细胞（iMSC）会产生大量干扰素诱导的细胞因子和趋化因子。这些分子会吸引并激活干扰素反应性T细胞，进而加剧炎症活动。这形成了一个正反馈循环，维持慢性炎症，破坏正常的造血功能，并导致骨髓中的血管变化。

**找出驱动骨髓炎症的因素**
有趣的是，研究人员并未发现MDS中的突变造血细胞直接触发这种炎症反应的迹象。他们使用SpliceUp（一种由共同第一作者、EMBL校友Maksim Kholmatov与卡罗林斯卡研究所的Pedro Moura和Eva Hellström-Lindberg合作开发的计算方法）将突变细胞与非突变细胞分离。SpliceUp通过检测异常的RNA剪接模式来识别单细胞数据集中的突变细胞。在MDS中，微环境内的炎症网络占据主导地位，并取代了骨髓的大部分正常再生结构。
“另一个惊人的发现是，MDS干细胞无法触发基质细胞产生CXCL12——一种促使血细胞在骨髓中定居的重要信号。这种功能缺失可能有助于解释骨髓为何停止正常工作，”共同第一作者、EMBL博士后Karin Prummel说。
“我们没有发现突变细胞直接产生炎症效应，这相当令人惊讶，”共同第一作者、EMBL校友Maksim Kholmatov表示。“然而，从T细胞和基质细胞群的变化来看，这凸显了骨髓微环境在疾病进展中的重要性。”

**炎症是血液疾病的早期驱动因素**
这些发现表明，炎症在疾病的最早阶段起着核心作用，并强调骨髓微环境（也称为骨髓龛）是关键的治疗靶点。该研究将注意力转向支持突变干细胞的生态系统，而非仅仅关注突变细胞本身，为早期治疗和预防提供了新机会。
抗炎药物或调节干扰素信号的疗法可能有助于保护CHIP老年患者的骨髓功能。将靶向治疗与作用于微环境的疗法相结合，可能减缓或阻止CHIP向MDS或AML进展。iMSC和干扰素反应性T细胞的特定分子特征也可能成为高风险人群的早期生物标志物。
“我们的发现揭示了骨髓微环境在恶性演变的最早阶段主动发挥作用，”美因茨大学医学中心血液科首席研究员、共同资深作者Guezguez说。“随着分子谱分析技术的进步，我们能在临床发病前数年检测到白血病前期状态，理解基质细胞和免疫细胞如何相互作用，为在白血病发生前阻断疾病进展的预防性疗法奠定了基础。”

**炎症衰老及其对年龄相关疾病的广泛影响**
除血液疾病外，该结果还有助于更广泛地理解“炎症衰老”——一种支持多种年龄相关疾病（包括癌症、心血管疾病和代谢疾病）的低水平慢性炎症。骨髓曾被认为只是造血场所，现在看来它既受全身性炎症衰老的影响，也对其负有责任。通过展示免疫细胞和基质细胞之间的相互作用如何驱动这些变化，该研究为探索其他髓系恶性肿瘤和晚期白血病中的炎症重塑提供了模型。
“随着时间推移研究这些过程至关重要；我们目前的发现基于横断面数据，”Zaugg说。“这对仅替换恶性细胞但保留骨髓龛的疗法（如造血干细胞移植）具有重要意义。我们现在正在研究骨髓龛在多大程度上保留疾病‘记忆’，这可能会影响它对新的健康干细胞的反应。”
该研究与另一项由鹿特丹伊拉斯谟MC癌症研究所的Marc Raaijmakers领导的关于MDS骨髓微环境的补充研究一同发表在《自然·通讯》上。这两项研究共同提供了骨髓疾病早期阶段炎症重塑的更完整图景。
该研究涉及来自美因茨大学医学中心、巴塞尔大学、德累斯顿大学医院、瑞典卡罗林斯卡研究所、美国杰克逊实验室、法国索邦大学以及DKTK合作机构（包括德国癌症研究中心和德累斯顿NCT）的合作者。 funding来自DKTK-CHOICE项目、Judith Zaugg的ERC grant EpiNicheAML、玛丽·居里行动计划资助的ITN ENHPATHY、EMBO、瑞士国家科学基金会和何塞·卡雷拉斯白血病基金会。