大脑与基底 ganglia 环路中的“计时器”如何灵活控制动作节奏

运动时序的灵活精确控制对大多数行为都至关重要，无论是人类的语言交流、驾驶，还是动物的觅食、避险等。如果缺乏这种能力，行为将只能局限于即时反应。

为了执行定时动作，大脑会像计时器一样追踪数秒时间，并在预期时刻触发动作。额叶皮质和基底神经节（尤其是纹状体）的神经元会表现出这种“计时器”的神经关联：在自主运动开始前，许多神经元的放电活动会逐渐变化，形成一种在运动开始时达到峰值的“斜坡式活动”。当动作在不同时间发生时，这种斜坡的斜率会改变，达到一个假设的阈值，从而在不同时刻触发动作。因此，这些区域动态变化的速度可能起到了可调节计时器的作用。

由于单个神经元的持续活动仅能维持数十毫秒，这种长达数秒的“计时器”动态可能源于网络相互作用。从动力学系统的角度来看，群体活动在高维状态空间中形成轨迹，每个维度对应单个神经元的活动。网络相互作用能稳定某些活动模式（称为吸引子），而连续或浅点吸引子产生的缓慢动态使网络输入能够进行时间整合。这种“积分器”网络可以通过对非斜坡输入（如阶跃输入）进行时间整合来产生斜坡式活动，输入强度则调节斜坡速度。

以往研究表明额叶皮质和纹状体的操纵会影响时序行为，支持它们的因果作用，但大多单独研究神经关联和扰动，难以深入了解各区域的计算作用及其相互作用。本研究通过一系列短暂扰动和同步多区域电生理记录来解决这一问题。

研究人员设计了小鼠的“灵活舔食时序任务”：小鼠在听到提示音后进入延迟期，延迟期后的第一次舔食会得到奖励，提前舔食则中止试验。小鼠需要根据之前的舔食时间和结果来调整后续舔食时间，这为研究大脑如何灵活调整动作时序提供了模型系统。

通过光遗传学抑制筛查，发现前外侧运动皮层（ALM，额叶皮质的一部分）在控制舔食时序中起关键作用。同时记录ALM和纹状体的神经活动发现，两者都表现出与舔食时间相关的可伸缩时序动态，在单试次水平上耦合。ALM神经元在试验间隔期（ITI）就编码了试验历史信息（如之前的舔食时间和奖励结果），甚至在提示音出现前就能预测即将到来的舔食时间。

为区分ALM和纹状体的作用，研究人员进行了短暂扰动实验：短暂沉默ALM后，皮质和纹状体活动迅速恢复到沉默前水平并重新开始斜坡式上升，导致舔食时间的偏移接近沉默持续时间，相当于“暂停”了计时器；而短暂抑制纹状体（D1型投射神经元）会导致两个区域的斜坡式活动逐渐减弱，从抑制后的水平重新开始上升，舔食时间的偏移超过抑制持续时间，相当于“倒回”了计时器。

这些结果支持一种模型：纹状体是网络的一部分，该网络对来自额叶皮质的输入进行时间整合，并产生调节运动时序的斜坡式活动。ALM的试验历史信息作为输入提供给这个网络，决定斜坡活动的斜率，从而根据之前的试验调整舔食时间。