健康成年人免疫力随年龄变化的全面揭示

跟踪健康免疫在生命周期中的动态变化对于理解感染易感性、疫苗反应及免疫相关疾病的发生至关重要。尽管许多免疫衰老研究通过单次免疫快照推断衰老特征，但免疫细胞功能受时间影响显著。本研究聚焦于衰老过渡期（55-65岁）与年轻成人（25-35岁），结合单细胞RNA测序、高维血浆蛋白质组学和光谱流式细胞术，对96名健康成人进行了为期2年的纵向研究（含年度流感疫苗接种及8-10个采样时间点），并扩展至234名更广泛年龄（40-90岁以上）的健康成人队列。

研究首先发现，健康成人衰老前的循环蛋白质组中，69种蛋白质随年龄差异表达（65种升高，4种降低），且这些年龄相关改变在1年后仍维持，无系统性炎症迹象。通过单细胞RNA测序分析超过1600万外周血单个核细胞，鉴定出71个免疫细胞亚群，发现T细胞亚群随年龄发生最多转录变化，早期分化的T细胞（如初始T细胞）差异表达基因（DEG）数量最多，且这种转录重编程在2年内保持稳定，与性别、巨细胞病毒（CMV）感染或流感疫苗接种引起的变化不同。研究构建了RNA年龄 metric（RAM），发现其与已建立的免疫衰老指标（IMM-AGE、IHM）显著相关，表明免疫衰老发生在细胞内、细胞及多细胞水平。

在更广泛年龄队列中，证实免疫衰老的已知特征（如初始CD8 T细胞减少、年龄相关B细胞扩增），并发现T细胞RAM随年龄呈非线性持续增加，且在独立数据集和淋巴结中得到验证。CMV感染虽改变部分免疫细胞亚群频率，但不加速T细胞转录重编程。流感疫苗应答研究显示，老年成人对重复增强抗原（如B/普吉岛株）的血凝抑制（HAI）反应降低，CD27⁻效应记忆B细胞表现出活性氧信号减弱、IgG表达降低及IgG2/IgG3亚型偏移。进一步发现，记忆T细胞随年龄逐渐向TH2样状态偏向，表现为GATA3活性增加、IL-4分泌增多，且与CD4 T细胞RAM、IL-4产生及流感特异性IgG2水平显著相关，提示TH2偏向通过影响B细胞类别转换和抗体功能导致疫苗应答减弱。

综上，本研究揭示了衰老前健康免疫衰老的独特特征：T细胞亚群发生稳定转录重编程，向TH2样状态偏向，进而导致对重复抗原的B细胞免疫应答失调，为年龄相关免疫调节提供了新靶点和可交互探索的免疫健康资源。