皮肤特定区域免疫细胞减少加速毛细血管老化

组织稳态依赖于位于不同组织微环境（如上皮、血管、神经）中的多种巨噬细胞群，它们支持特定的组织功能。近期研究表明，血管微环境的功能衰退和减少可能导致多种与年龄相关的组织疾病（如肌肉减少症、慢性伤口、阿尔茨海默病）。为研究哺乳动物组织衰老，研究人员采用活体双光子显微镜技术，在活小鼠整个生命周期中无创观察皮肤驻留巨噬细胞群。结果发现，皮肤上层真皮中的巨噬细胞（称为毛细血管相关巨噬细胞，CAMs）随年龄丢失的速度远超表皮和下层真皮巨噬细胞。这些CAMs紧密附着于浅层毛细血管丛，而毛细血管丛为上层表皮提供营养交换。通过观察红细胞流动发现，没有CAMs的毛细血管血流阻塞率更高。长期跟踪显示，随着年龄增长（1-18个月），有CAMs附着的毛细血管比例显著下降，且CAMs的减少速度超过了毛细血管本身的丢失速度，这在小鼠和人类皮肤中均存在。为探究CAMs在毛细血管功能中的作用，研究人员使用激光诱导凝血模型，发现CAMs会在损伤后2天内迁移到约80微米内的毛细血管损伤部位，并通过吞噬作用清除血管碎片。CX3CR1信号通路在CAMs募集到损伤部位中起关键作用，缺乏该信号会延迟毛细血管再灌注。此外，CAMs的吞噬功能依赖于Rac1蛋白，敲除Rac1会导致血管碎片清除障碍和毛细血管修复受损，长期还会加速毛细血管修剪。关于CAMs的更新机制，研究发现皮肤不同微环境的巨噬细胞更新策略不同：下层真皮巨噬细胞主要由骨髓来源的单核细胞补充，而上层真皮的CAMs主要依赖局部增殖。但CAMs的局部增殖不足以弥补其丢失，导致随年龄逐渐减少。研究进一步发现，单纯的CAMs丢失不会触发邻近巨噬细胞的增殖或重组来补充，除非存在急性组织损伤或生长因子（如集落刺激因子1，CSF1）增加。在老年小鼠中，局部注射CSF1可通过促进现有CAMs的局部增殖来增加其密度，从而改善毛细血管血流和修复能力。综上，该研究表明，毛细血管相关巨噬细胞的年龄相关性丢失是导致血管功能障碍的重要原因，而通过调控巨噬细胞更新（如CSF1治疗）可能成为延缓组织衰老的潜在靶点。