迷幻剂如何起效：关键在于大脑中的一种特定受体

致幻剂作为治疗精神疾病的潜在疗法正经历复兴，目前已有200多项临床试验在多个国家开展。然而，这些药物产生疗效的确切机制以及潜在的临床风险尚未完全明确。5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）被认为是一种Gq偶联受体，也是致幻剂在体内产生作用的主要靶点。本研究通过体外和体内实验方法，对比了致幻剂及其非致幻类似物（nHAs），发现5-HT2AR介导的非经典Gi信号通路对致幻作用至关重要。研究团队进一步解析了5个5-HT2AR与Gi/Gq蛋白以及致幻剂或非致幻类似物结合的冷冻电镜结构。结构分析和药理学研究表明，非致幻类似物与5-HT2AR之间的特殊相互作用介导了信号偏向性。基于这一发现，研究人员鉴定出一种2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺衍生物DOI-NBOMe，它具有强效且选择性的Gq偏向活性，在小鼠模型中展现出良好的治疗效果，同时没有致幻作用。这项研究揭示了5-HT2AR介导Gi信号通路的功能机制，为设计低致幻风险的致幻剂类药物提供了重要见解。