罕见基因变异大幅增加多动症风险，并影响大脑神经功能

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种神经发育障碍，全球约5%的儿童和2.5%的成人受其影响。该疾病与多种严重后果相关，包括更高的物质使用障碍风险、事故、早逝、失业、犯罪、自杀以及代谢疾病等。深入了解其生物学机制对理解疾病发展和未来治疗至关重要。

ADHD的风险在很大程度上由遗传因素决定，双胞胎遗传率估计为77%-88%。全基因组关联研究发现常见遗传变异解释了14%-22%的总体易感性，最新研究已识别出27个全基因组显著位点，约7300个常见变异解释90%的单核苷酸多态性遗传率，表明ADHD具有高度多基因性。然而，为解释更多遗传率，对罕见变异的研究也十分必要。此前研究已证实，进化上保守基因中的罕见有害变异在ADHD中起作用，其程度与自闭症相似。

尽管罕见编码变异可能仅占总体易感性的一小部分，但它们个体风险高，且能直接指出受影响的致病基因和可能的功能后果，为ADHD的潜在病因提供线索。本研究通过对ADHD患者的全外显子测序，将样本量增加一倍，分析了8895例ADHD患者和53780例对照者的罕见变异数据。研究聚焦于等位基因计数低的罕见变异，根据其对编码蛋白的功能影响分组，评估ADHD患者与对照者的变异负荷。

结果发现，ADHD患者中罕见蛋白截断变异的负担显著增加，在进化上保守的基因（pLI≥0.9）中尤为明显。通过基因负担测试，识别出三个显著相关的基因：MAP1A、ANO8和ANK2。这三个基因的蛋白质相互作用网络富集了其他神经发育障碍的罕见变异风险基因，以及参与细胞骨架组织、突触功能和RNA加工的基因。

ADHD风险基因在脑发育的产前和产后阶段以及多种神经元细胞类型（包括γ-氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元）中均有高表达。在ADHD患者中，罕见有害变异与较低的社会经济地位和教育水平相关，成人ADHD样本中每个罕见有害变异会使智商降低2.25分。患有ADHD和智力障碍的个体总体罕见变异负荷增加，而其他精神疾病共病仅在与这些共病相关的特定基因集中负荷增加，表明ADHD的精神疾病共病主要由特定基因的罕见变异驱动，而非保守基因的总体负荷增加。

此外，常见变异和罕见变异对ADHD风险具有叠加效应。本研究结果揭示了罕见编码变异在ADHD风险、共病及关键结局中的重要作用，为理解ADHD的病理生理学提供了新方向。