微管和LIS1蛋白如何帮助细胞“运输车队”组装

细胞质动力蛋白-1是一种基于微管（MT）的马达蛋白，它需要动力蛋白激活复合体（dynactin）和卷曲螺旋衔接蛋白才能形成具有持续运动能力的动力蛋白-动力蛋白激活复合体-衔接蛋白（DDA）复合体[1,2]。微管和动力蛋白调节因子无脑回畸形蛋白1（LIS1）在DDA复合体组装过程中的作用一直不明确。本研究通过冷冻电镜技术，揭示了微管和LIS1介导DDA复合体组装的结构基础。研究发现，不依赖衔接蛋白的动力蛋白-动力蛋白激活复合体可在微管上自发形成，其固有的化学计量比为2:1，且形成效率很高，这一过程是由动力蛋白尾部在结合微管后发生平行排列所驱动的。衔接蛋白能够嵌入已组装的、结合在微管上的动力蛋白-动力蛋白激活复合体中并进行交换；这些过程得益于动力蛋白与动力蛋白激活复合体之间的相对旋转，且动力蛋白轻中间链通过协助衔接蛋白的“搜索”机制促进了这一过程。尽管LIS1对于高效的DD(A)-微管组装并非必需，但它的存在扩展了微管上DD(A)组装体的构象范围。冷冻电镜结果显示，LIS1在闭合的Phi样状态和开放的预动力冲程状态下均能桥接动力蛋白激活复合体的p150glued亚基与动力蛋白，稳定对微管亲和力较低的中间体，这些中间体将动力蛋白分子束缚在微管附近，为后续通过替代途径组装DD(A)复合体做好准备。这些发现揭示了动力蛋白运输机器的动态适应性，以及微管和LIS1在DDA复合体组装中的协同作用。