科学家揭秘：为何有些大脑过早停止发育

他们的研究成果发表在《EMBO Reports》期刊上，研究表明肌动蛋白基因突变会干扰早期大脑祖细胞的分裂方式。当这些细胞无法正常分裂时，其数量会减少，从而限制整体大脑生长，导致大脑变小。该研究的第一作者、汉诺威医学院的研究助理因德拉·尼豪斯（Indra Niehaus）表示：‘我们的发现首次从细胞层面解释了罕见的Baraitser-Winter综合征患者出现小头畸形的原因。’

肌动蛋白在细胞骨架中起着核心作用，细胞骨架是赋予细胞结构并帮助细胞内物质运输的内部框架。在Baraitser-Winter综合征患者中，一种突变会影响两个关键肌动蛋白基因中的一个。为了了解其后果，研究人员将患者的皮肤细胞重编程为诱导多能干细胞，然后利用这些干细胞培养出模拟人类大脑早期形成阶段的三维脑类器官。

培养30天后，差异十分显著。由患者细胞培养的类器官比健康捐赠者细胞培养的类器官小约25%。类器官内部的脑室样区域（祖细胞在此聚集并开始形成早期神经细胞）也小得多。

当科学家检查类器官内的细胞类型时，发现了明显的失衡。顶端祖细胞（对构建大脑皮层至关重要）的数量显著减少。同时，基底祖细胞（通常在发育后期出现）的数量有所增加。这种转变表明细胞分裂的时间和结果发生了改变，这可能解释了脑组织为何无法正常扩张。

利用高分辨率显微镜，研究团队密切追踪了顶端祖细胞的分裂过程。在正常情况下，这些细胞主要以与脑室表面成直角的方式分裂。这种方向确保细胞成分均匀分配，并产生两个新的顶端祖细胞。而在携带肌动蛋白突变的类器官中，这种模式发生了巨大变化。垂直分裂变得罕见，水平和倾斜分裂占主导。结果，顶端祖细胞的自我更新能力下降，它们更频繁地从脑室区脱离，更有可能转变为基底祖细胞。

德国灵长类动物研究中心的研究组长、该研究的最后一位作者迈克尔·海德（Michael Heide）表示：‘我们的分析非常清楚地表明，祖细胞分裂方向的改变是导致大脑尺寸减小的决定性触发因素。细胞骨架的一个单一变化就足以扰乱早期大脑发育的进程。’

电子显微镜显示脑室表面还有其他细微缺陷。细胞形状不均匀，相邻细胞间形成额外的突起。研究人员还观察到细胞连接处的微管蛋白水平异常高。微管蛋白是另一种在细胞分裂中起关键作用的细胞骨架蛋白。尽管细胞的整体结构保持完整，但这些小异常可能足以永久改变细胞分裂时的方向。

为了证实观察到的差异确实是由肌动蛋白突变引起，而非其他遗传变异，研究人员进行了一项关键的对照实验。他们使用CRISPR/Cas9技术将完全相同的突变引入健康干细胞系。从这些编辑过的细胞培养的脑类器官出现了与患者来源类器官相同的缺陷——这证明突变本身是驱动因素。

这些发现揭示了罕见基因突变如何导致复杂的脑畸形，并展示了脑类器官在生物医学研究中的价值。迈克尔·海德说：‘我们的发现帮助我们理解罕见遗传疾病如何导致复杂的脑畸形，并突显了脑类器官在生物医学研究中的潜力。’汉诺威医学院人类遗传学研究所所长纳塔莉娅·迪·多纳托（Nataliya Di Donato）表示：‘这项研究的治疗潜力在于诊断方面，我们的数据有助于更好地对患者的遗传发现进行分类。由于该疾病影响早期胎儿发育过程，人类干预将很复杂。然而，从长远来看，影响肌动蛋白和微管相互作用的新药可能会开辟新的治疗途径。’