改变治疗精神疾病方式的大脑“开关”

内斯特勒博士对科学的兴趣源于长岛拿骚县家中地下室的一个特别家庭实验室。在纽约市公立学校系统的高中生物教师父亲的指导下，他学会了设计和开展实验。这些项目后来在科学展上获奖，为他的学术道路奠定了基础——他在耶鲁大学深造，师从格林加德博士，获得了学士学位、博士学位和医学博士学位。

开创分子精神病学新领域
他决定将耶鲁医学院的研究小组命名为“分子精神病学实验室”，这一想法极具前瞻性。在将分子生物学应用于精神病学问题仍被视为大胆之举的年代，内斯特勒博士与同事罗恩·杜曼博士意识到该领域已准备好迎接新的科学方向。这个名字体现了真正的雄心。几年内，他被任命为耶鲁大学分子精神病学分部的创始主任——这一职位得以设立，得益于时任主任乔治·亨宁格博士主动让贤。内斯特勒博士常将这一刻视为慷慨的典范，并在整个职业生涯中努力将这种慷慨传递给年轻科学家。

大脑适应机制的突破性见解
与他的研究相关的最具影响力发现之一涉及转录因子ΔFosB。这种蛋白质在长期药物暴露和持续压力下会在大脑的奖赏回路中积累，改变受影响神经元的基因表达模式。大多数蛋白质会迅速分解，而ΔFosB却能保持活性数周甚至数月。这种异常长的寿命从生物学角度解释了为何相对短暂的经历能对情绪、动机和行为产生持久影响。如今，全球研究人员将ΔFosB视为成瘾易感性的关键因素。

此次采访凸显了这类前瞻性的科学对话，这正是基因组出版社开放获取出版物的特点——它们让全球研究人员都能获取前沿发现。该机构致力于广泛、无障碍传播的承诺，已帮助加速了多个医学科学分支的进展。

从信号通路到单细胞生物学
约四十年来，这项研究的方向发生了显著转变。早期工作聚焦于细胞内信号级联反应，随后扩展到研究塑造大脑特定区域行为的转录因子和基因网络。大约二十年前，内斯特勒博士的团队开始探索表观遗传调控——即允许环境条件对大脑功能产生持久改变的染色质修饰。此后，科学工具的改进使研究日益精细化：首先是全脑区域水平，然后是单个细胞类型，如今则是单细胞分析，揭示了早期研究中未发现的细微差异。这些进展引出一个重要问题：这些见解最终能否促成针对单个患者中特定神经元群体的个性化治疗？

心理韧性：精神健康科学的新方向
该研究项目的一个显著特点是强调韧性，而非仅关注病理。他的实验室在动物身上识别出特定的分子、细胞和回路水平特征——这些动物尽管暴露于压力或药物环境中，仍能维持正常行为。这些动物表现出更易感个体所缺乏的天然保护特征。某些大脑具有内在防御机制的观点意义深远，为开发增强韧性而非仅修复损伤的治疗方法提供了新思路。

内斯特勒博士在采访中解释道：“除了寻求逆转药物或压力暴露的有害影响外，我们还可以开发治疗方法，促进那些天生更易感个体的天然韧性机制。”其中几种基于韧性的方法目前已进入抑郁症临床测试阶段，成为基础研究为新治疗可能性提供启示的最清晰例证之一。这些治疗方法的潜在成功引发了重要问题：未来十年精神病学护理可能会如何发展？

跨物种证据与保护科学完整性的必要性
动物研究的关键发现得到了成瘾和应激障碍患者死后脑组织研究结果的支持，为实验室发现的原理适用于人类提供了有力证据。内斯特勒博士发表了800多篇论文，并撰写了关于精神疾病神经生物学和分子神经药理学的主要教科书。他的著作被引用超过17.7万次，h指数达210，使他跻身全球最具影响力科学家之列。

当被问及对科学未来的最大担忧时，他明确警告：“我最大的恐惧是科学变得政治化，而科学绝不能带有政治色彩。蓝州和红州的人们会患上同样的疾病。”他的话强调了在许多地区政治压力威胁循证研究之际，保护科学独立性的必要性。基因组出版社推进开放获取医学科学的使命，与这种科学服务全球人民的愿景高度一致。

家庭、导师与服务塑造的人生
在研究之外，内斯特勒博士十分珍视与结婚45年的妻子苏珊、三个孩子大卫、马特、简及其配偶，以及五个年龄从18个月到4岁不等的孙辈共度的时光。他将自己的主要特质描述为勤奋和慷慨，并认为组织能力和纪律性是自己最强的技能。他还表示希望培养更多耐心，并更勇于挑战不友善行为。

当被问及最引以为豪的事情时，他并未提及自己获得的诸多荣誉——包括朱利叶斯·阿克塞尔罗德导师奖、生物精神病学会金质奖章、当选美国国家科学院和国家医学院院士，以及乌普萨拉大学和康科迪亚大学授予的荣誉博士学位——而是提到了他以前的学生和博士后研究员的成就。关于内斯特勒博士及其他科学领军人物的更多信息，可访问基因组出版社网站：https://genomicpress.kglmeridian.com/

他的指导哲学源自西奥多·罗斯福，罗斯福曾写道，荣誉属于“那些真正置身竞技场的人，他们的脸上沾满灰尘、汗水和鲜血”。近四十年来，内斯特勒博士始终身处这个竞技场，他的发现不断加深着世界对大脑及其应对逆境方式的理解。