男性精子随年龄增长变“危险”的隐秘真相

10月8日发表在《自然》杂志上的一项重要研究中，来自韦尔科姆桑格研究所和伦敦国王学院TwinsUK研究的科学家们，绘制了男性随年龄增长，有害DNA突变在整个精子基因组中如何累积的图谱。该研究结果为探索环境和生活方式因素如何影响后代遗传健康开辟了新途径。在不断更新的组织中，突变（DNA的变化）会使某些细胞获得优势，使其比其他细胞增殖更快。这些相同的“克隆”细胞群随后会扩张，最终数量超过邻近细胞。虽然身体普通细胞（如器官、结缔组织和骨骼中的细胞）的大多数突变不会遗传给孩子，但精子和卵细胞中的突变可以遗传。然而，直到最近，科学家们仍缺乏精确工具来衡量某些突变在精子中受青睐的程度。为解决这一问题，研究团队使用了NanoSeq（一种高精度DNA测序技术）分析了81名24至75岁健康男性的精子。样本来自TwinsUK队列（英国最大的成人双胞胎登记库），该队列提供了记录详尽且多样化的人群用于比较。数据显示，30岁出头男性的精子中约2%携带致病突变。在43至74岁男性中，这一比例上升至3%-5%。70岁参与者中，4.5%的精子含有有害突变，表明年龄与后代遗传风险之间存在明确关联。这种增加并非仅由随时间累积的随机DNA错误导致。相反，睾丸内一种微妙的自然选择形式似乎使某些突变获得繁殖优势，使其在精子形成过程中更为常见。研究人员确定了40个似乎受益于这一过程的基因，其中许多与儿童严重神经发育障碍和遗传性癌症风险相关。虽然其中13个基因先前已知与此相关，但新研究表明，该现象影响的与细胞生长和发育相关的基因数量远超科学家此前认知。尽管携带有害突变的精子数量随年龄增长而增加，但并非每个突变都会导致受孕或健康妊娠。有些可能阻碍受精或正常胚胎发育，有些则可能导致流产。还需更多研究来确定精子突变数量增加如何影响儿童健康结果。通过揭示突变如何在精子中产生并受选择影响，研究人员希望改进生殖风险评估，并更好地理解遗传、生活方式和环境如何跨代相互作用。在另一项同样发表在《自然》杂志上的补充研究中，哈佛医学院和桑格研究所的科学家们从不同角度研究了同一现象：他们观察的是已传递给儿童的突变，而非直接在精子中测量的突变。通过分析超过54,000个亲子 trio及800,000名健康个体的DNA，该团队发现了30多个基因，这些基因的突变使精子细胞具有竞争优势，其中同样包括许多与罕见发育障碍和癌症相关的基因，且与直接在精子中观察到的基因有许多重叠。研究发现，这些突变可使精子突变率大约增加500倍，这有助于解释为何有些罕见遗传疾病在父母自身DNA中不携带突变时仍会出现。有趣的是，研究指出，由于这些突变在精子中常见，某些基因可能因突变率升高而表现出假阳性疾病关联，而非真正的疾病联系。这项研究强调，精子内的自然选择可在儿童DNA中直接观察到，影响他们遗传某些遗传疾病的几率。韦尔科姆桑格研究所的第一作者马修·内维尔博士表示：“我们预期会发现选择影响精子突变的一些证据。令我们惊讶的是，它在多大程度上增加了携带严重疾病相关突变的精子数量。”韦尔科姆桑格研究所所长、合著者马特·赫尔斯教授说：“我们的发现揭示了随父亲年龄增长而增加的隐藏遗传风险。DNA的某些变化不仅在睾丸内存活，还会大量繁殖，这意味着晚育父亲可能在不知不觉中更有可能将有害突变传递给孩子。”伦敦国王学院TwinsUK研究的科学主任、合著者克伦·斯莫尔教授表示：“我们非常感谢参与这项研究的双胞胎。通过与TwinsUK队列合作，我们能够纳入与丰富健康和遗传信息相关的宝贵纵向样本，从而探索健康个体中突变如何随年龄累积和演变。这种合作凸显了大型人群队列在增进我们对人类发育和遗传理解方面的力量。”韦尔科姆桑格研究所资深作者、研究组组长拉赫莱·拉赫巴里博士说：“人们普遍认为，由于生殖细胞突变率低，因此受到良好保护。但实际上，男性生殖细胞是一个动态环境，自然选择可能有利于有害突变，有时会对下一代产生影响。”这项研究部分由韦尔科姆基金会资助。完整的资助者名单可在出版物的致谢部分找到。