大脑中抑制性神经元的基因活动与空间分布

端脑是哺乳动物大脑的前部，包含大脑皮质（CTX）和大脑核团（CNU）等关键结构，分别来源于发育中的皮质原基和皮质下原基，是驱动行为和认知的层级脑网络指挥中心。大脑皮质包括异皮质、海马结构（HPF）等，大脑核团包括纹状体（STR）和苍白球（PAL），每个结构又含多个功能亚区。端脑的基本组织原则涉及多条皮质-纹状体-苍白球平行回路，分别介导感觉运动、情感调节和学习认知等功能，这些回路依赖高度多样化的谷氨酸能和GABA能神经元。

GABA能神经元是端脑中一类重要的抑制性神经元，大多数起源于五个皮质下祖域：内侧（MGE）、尾侧（CGE）、外侧（LGE）神经节隆起、隔区和视前区（POA），它们在胚胎期生成后沿特定路径迁移至前脑各处。本研究利用高分辨率全脑图谱和产前、产后发育的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，对小鼠端脑所有区域GABA能神经元的转录组、空间组织及其发育起源进行了系统深入分析。

研究建立了成年端脑GABA能神经元的层级分类体系，包括7个类、52个亚类、284个超型和1051个集群，以及从胚胎第7天（E7）到出生后第14天（P14）的发育分类体系（1688个集群）。通过单细胞转录组和多重抗错荧光原位杂交（MERFISH）空间转录组技术，发现这些神经元类型的关系既反映空间位置也体现发育起源。转录组和发育上相关的细胞类型常分布在遥远多样的脑区，表明长距离迁移和分散是几乎所有端脑GABA能神经元类的共同特征。此外，还发现相关细胞类型存在离散和连续的空间变化，且与基因表达梯度相关。

具体而言，嗅球GABA能神经元类型多起源于LGE，包含未成熟神经元亚类及成熟亚类，参与嗅觉信息处理。大脑皮质的GABA能神经元分为CTX-CGE和CTX-MGE两类，前者包括Vip+、Sncg+等亚类，后者包括Sst+、Pvalb+等亚类，部分类型存在区域特异性，如海马特异性的Vip+超型。大脑核团中的MGE来源GABA能神经元分为CTX-MGE（位于皮质区）和CNU-MGE（主要在大脑核团），后者形成较小且异质的集群，包含纹状体中间神经元和苍白球神经元等。LGE来源的CNU-LGE类神经元主要位于纹状体，包括经典的D1和D2型中等棘神经元（MSNs）及新定义的同源细胞类型，部分存在Drd1和Drd2共表达现象。外侧隔区（LSX）GABA能神经元局限于LSX，包含6个亚类，空间分布部分重叠。sAMY和POA的CNU-HYa GABA类神经元高度复杂，主要分布在杏仁核相关核团和POA，部分亚类与纹状体神经元有转录组相似性。

基因表达梯度方面，MGE来源的皮质Pvalb+和Sst+神经元沿皮质深度存在独特的空间梯度，纹状体D1和D2 MSNs则存在背外侧-腹内侧梯度。发育上，GABA能神经元的祖域在早期就有独特基因表达模式，持续表达的转录因子（TFs）可用于推断发育起源。皮质CGE和MGE来源神经元在出生后（P0-P14）广泛多样化，而隔区、视前区和大多数苍白球GABA能神经元则在胚胎期集中出现，出生后多样化有限。

总之，本研究构建的端脑GABA能神经元分类体系为该领域的分子、结构和功能研究提供了基础参考，揭示了其空间组织、发育轨迹和迁移特性等关键规律。