为什么有些记忆能记一辈子，而有些却很快就忘了

最新研究发现，长期记忆的形成是通过大脑不同区域激活的一系列分子定时机制实现的。科学家利用小鼠虚拟现实行为系统，识别出帮助记忆进入更稳定状态或使其完全消退的调节因子。发表在《自然》杂志上的这项研究强调，多个大脑区域协同工作，随时间重组记忆，其中的“检查点”有助于评估每个记忆的重要性及其应有的持久性。

“这是一项关键发现，因为它解释了我们如何调整记忆的持久性，”斯科勒·霍巴赫家族神经动力学与认知实验室主任普里亚·拉贾塞图帕蒂（Priya Rajasethupathy）说，“我们选择记住什么是一个持续演变的过程，而非一次性的开关切换。”

超越经典记忆模型
多年来，研究人员主要关注两个主要记忆中心：支持短期记忆的海马体，以及被认为储存长期记忆的大脑皮层。人们曾认为这些长期记忆由生物“开关”控制。

“现有的大脑记忆模型涉及类似晶体管的记忆分子，它们充当开/关开关，”拉贾塞图帕蒂说。

这种旧观点认为，一旦记忆被标记为长期储存，就会无限期保留。尽管这一框架提供了有用的见解，但无法解释为何有些长期记忆仅持续数周，而另一些却能清晰保留数十年。

连接短期和长期记忆的关键通路
2023年，拉贾塞图帕蒂及其同事描述了一种连接短期和长期记忆系统的大脑回路。该通路的核心要素是丘脑，它帮助决定哪些记忆应被保留，并将其导向大脑皮层进行长期稳定。

这些发现引出了更深层次的问题：记忆离开海马体后会发生什么？哪些分子过程决定记忆是持久存在还是消失？

虚拟现实实验揭示记忆持久性
为研究这些机制，团队构建了一个虚拟现实装置，让小鼠形成特定记忆。“我的实验室博士后安德里亚·特塞罗斯（Andrea Terceros）创建了一个精巧的行为模型，让我们能以新方式破解这个问题，”拉贾塞图帕蒂说，“通过改变特定经历的重复频率，我们能让小鼠对某些事物记得更好，然后观察大脑中哪些机制与记忆持久性相关。”

仅相关性无法回答关键问题，因此共同第一作者席琳·陈（Celine Chen）创建了基于CRISPR的筛选平台，以改变丘脑和皮层中的基因活性。这种方法表明，移除某些分子会改变记忆的持续时间，且每个分子都有其自身的时间尺度。

定时程序引导记忆稳定性
结果表明，长期记忆并非依赖单一的开/关开关，而是依赖一系列基因调控程序，这些程序像分子计时器一样在大脑中展开。

早期计时器激活迅速但消退快，导致记忆消失；后期计时器激活较慢，为重要经历提供所需的结构支持以维持持久。在这项研究中，重复次数被用作“重要性”的替代指标，使研究人员能比较频繁重复的情境与偶尔出现的情境。

团队识别出三种对维持记忆至关重要的转录调节因子：丘脑中的Camta1和Tcf4，以及前扣带回皮层中的Ash1l。这些分子并非形成初始记忆所必需，但对保存记忆至关重要。干扰Camta1和Tcf4会削弱丘脑与皮层之间的连接，导致记忆丧失。

根据该模型，记忆形成始于海马体。Camta1及其下游靶标帮助维持早期记忆的完整性。随着时间推移，Tcf4及其靶标被激活，以加强细胞黏附和结构支持。最后，Ash1l促进染色质重塑程序，增强记忆稳定性。

“除非你将记忆推进到这些计时器上，否则我们认为你很容易快速忘记它，”拉贾塞图帕蒂说。

生物学中共享的记忆机制
Ash1l是组蛋白甲基转移酶蛋白家族的一员，该家族在其他系统中也有助于维持类似记忆的功能。“在免疫系统中，这些分子帮助身体记住过去的感染；在发育过程中，同样的分子帮助细胞记住自己已成为神经元或肌肉细胞，并长期维持这一身份，”拉贾塞图帕蒂说，“大脑可能在重新利用这些普遍存在的细胞记忆形式来支持认知记忆。”

这些发现最终可能帮助研究人员解决与记忆相关的疾病。拉贾塞图帕蒂表示，通过理解保存记忆的基因程序，科学家或许能在阿尔茨海默病等疾病中，将记忆通路重定向到受损脑区周围。“如果我们知道记忆巩固中第二和第三个重要区域，而第一个区域的神经元正在死亡，或许我们可以绕过受损区域，让大脑的健康部分接管，”她说。

下一步：解码记忆计时器系统
拉贾塞图帕蒂的团队现在旨在揭示这些分子计时器如何被激活，以及什么决定了它们的持续时间。这包括研究大脑如何评估记忆的重要性并决定其应持续多久。他们的研究继续表明，丘脑是这一决策过程的中心枢纽。

“我们感兴趣的是了解记忆在海马体初始形成后的‘生命周期’，”拉贾塞图帕蒂说，“我们认为丘脑及其与皮层的平行交流流在这一过程中处于核心地位。”