一种已在试验中的药物或可防止化疗引起的神经损伤

高达一半接受化疗的患者会患上化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。这种疾病会导致手脚出现刺痛、麻木和疼痛，由于有效的治疗方法有限，许多患者不得不提前减少或终止治疗。10月29日发表在《科学·转化医学》上的这项临床前研究，指出了预防或减轻CIPN的可能方法，并表明未来的血液检测可能有助于识别风险最高的患者。

“我们发现了一种专门与免疫细胞相关的分子机制，而非神经元，”共同资深作者胡安·库维略斯-鲁伊斯博士说，他是威尔康奈尔医学院妇产科感染与免疫学领域的威廉·J·莱杰医学博士特聘副教授。“这提供了强有力的证据，表明化疗诱导的神经病变不仅仅是神经问题，而是一种由细胞应激反应驱动的免疫介导的炎症过程。”该研究由维克森林大学医学院麻醉学教授E·阿方索·罗梅罗-桑多瓦尔博士共同领导。

### 细胞应激通路如何加剧疼痛
库维略斯-鲁伊斯博士及其同事早期的研究表明，一种名为IRE1α-XBP1的通路在免疫细胞中充当分子“警报系统”，当这些细胞处于应激状态时会被激活。他们之前的研究显示，在小鼠模型中，该通路可在手术后引发疼痛和炎症。

在这项新研究中，研究团队使用了一种成熟的小鼠模型，该模型模拟了化疗患者报告的神经损伤情况。他们发现，常用化疗药物紫杉醇会促使免疫细胞产生大量活性氧（一种会使细胞处于应激状态的分子）。这种应激反应会激活IRE1α通路，使免疫细胞进入高度炎症状态。

这些过度激活的免疫细胞随后会迁移至背根神经节——连接四肢与脊髓的感觉神经中枢——并释放炎症化合物，刺激并损伤神经。这一系列事件会产生典型的CIPN症状：疼痛、对寒冷敏感以及神经纤维丢失。

### 阻断应激开关可减轻神经损伤
利用基因工具沉默免疫细胞中的IRE1α，可防止炎症激增并减少小鼠的CIPN样行为。研究人员还测试了一种专门阻断IRE1α的药物，该药物已进入癌症的1期临床试验。当小鼠同时接受化疗和IRE1α抑制剂时，它们表现出的与紫杉醇相关的疼痛迹象更少，神经也更健康。

“我们的研究结果表明，通过药物靶向IRE1α可能会减轻紫杉烷类药物诱导的神经病变，帮助患者在没有神经损伤副作用的情况下继续接受化疗，”库维略斯-鲁伊斯博士说，他同时也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心癌症生物学项目的联合负责人。

由于IRE1α抑制剂目前正在晚期实体瘤患者中进行测试——该通路的过度激活可能会促进癌症生长和对治疗的耐药性——新的研究结果表明，这些药物也可能保护患者免受化疗相关的神经损伤。库维略斯-鲁伊斯博士指出，这种潜在的双重作用“可能会显著提高癌症治疗的有效性和患者的生活质量。”

### 迈向预测性血液检测
为了探索这些临床前研究结果如何应用于患者，研究团队对接受紫杉醇治疗妇科癌症的女性进行了一项小型试点研究。在每个化疗周期前后收集的血液样本显示，那些后来发展为严重CIPN的患者，其循环免疫细胞中IRE1α-XBP1通路的激活水平更高，甚至在症状出现之前就是如此。

这种早期信号表明，血液检测最终可能有助于识别更有可能发展为神经病变的患者，为在神经损伤发生前采取预防措施——可能包括使用IRE1α抑制剂——打开了大门。

这项研究得到了美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所、国家神经疾病与中风研究所，以及美国国防部的支持。