DNA中一个长期被忽视的弱点刚刚被发现

这项发表在《自然·通讯》上的研究指出，基因起始处的转录起始位点（即细胞开始将DNA复制为RNA的位置）是突变脆弱区域。研究发现，起始位点后的前100个碱基对突变率比随机预期高出35%。巴塞罗那基因组调控中心的研究者、该研究通讯作者多纳特·韦格霍恩博士解释：“这些序列极易发生突变，是整个人类基因组中功能最重要的区域之一，与蛋白质编码序列相当。”

关于早期发育与嵌合突变，研究团队发现，许多额外突变发生在受孕后不久的胚胎早期细胞分裂阶段。这类被称为嵌合突变的改变仅存在于部分细胞中，而非全身所有细胞，因此这一突变热点长期未被发现。父母可能携带嵌合突变却不表现症状（因其仅部分组织发生改变），但仍可通过卵子或精子将突变传递给后代。继承此类嵌合突变的孩子，突变会存在于所有细胞中，可能引发健康问题。

为得出这一发现，研究人员对英国生物银行的15万份基因组和基因组聚合数据库（gnomAD）的7.5万份基因组中的转录起始位点进行了分析，并将结果与11项提供嵌合突变详细信息的家庭研究数据进行对比。分析显示，基因组中许多基因起始位点积累的突变多于预期；进一步观察发现，这些多余突变在与癌症、脑功能及肢体发育异常相关的基因起始区域浓度最高。

研究认为这些突变可能具有危害性。团队在检测极罕见变异（通常代表近期发生的变化）时，观察到起始位点附近突变高度集中；而在更古老、更常见的变异中，这种多余突变减少，表明自然选择会逐渐清除这些突变。携带此类突变（尤其是与脑功能或癌症相关基因的突变）的家庭，其突变传递给后代的可能性更低，经过多代后，这些突变往往会消失。

为何突变模型需要调整？研究结果揭示了突变模型中一个潜在误差来源。这些工具用于估算基因组某区域在正常情况下的预期突变数，临床医生以此基线判断哪些突变值得关注。由于转录起始位点的自然突变积累量高于此前认知，这些区域的预期基线比当前模型假设的更高，这意味着遗传学家需更新工具以避免结果误判。

韦格霍恩博士举例：“如果模型不知道该区域天然突变丰富，可能预期有10个突变却观察到50个。若正确基线是80，那么50个意味着低于预期，表明有害突变正被自然选择清除。这时你会完全忽略该基因的重要性。”

这些见解还影响了仅搜索孩子特有（父母均无）突变的遗传研究。这种方法对存在于所有细胞中的突变有效，但无法捕捉存在于混合组织中的嵌合突变，导致一些重要疾病相关突变可能被遗漏。“这类研究存在盲点。为解决此问题，可通过观察突变的共现模式来帮助检测嵌合突变的存在，或重新审视数据，复核被丢弃的、发生在受热点强烈影响的基因起始区域附近的突变。”韦格霍恩博士补充道。

至于为何转录起始位点易突变，研究描述转录过程快速且混乱：细胞分子机制常在起始点附近暂停和恢复活动，有时还会双向复制，同时形成的临时结构可能使DNA片段暴露于潜在损伤。作者认为，在受孕后不久的快速细胞分裂期间，这种不稳定性使转录起始位点特别脆弱。尽管细胞通常能修复这些问题，但快速生长的压力导致部分突变遗留，成为基因组上的“小疤痕”。研究发现了突变形成机制中一个重要的未知因素，而此前已知的原因（如复制错误或紫外线损伤）已被记录数十年。“发现新的突变来源，尤其是影响人类生殖细胞的突变来源，并不常见。”韦格霍恩博士总结道。