控制持续疼痛的关键大脑枢纽

尽管对急性疼痛感觉和情感维度神经通路的理解已有进展，但长期疼痛状态涉及的脑网络仍未明确。周围和中枢神经系统中已发现多种在短暂有害刺激期间激活的神经元，损伤后脊髓回路改变部分导致慢性疼痛转变，而上行脊髓通路投射到可能编码长期疼痛多模态信息的神经节点。识别仅在疼痛状态（非短暂刺激）反应的神经元是理解慢性疼痛的基础。

人类成像研究难以辨别持续性疼痛期间神经活动的一致变化，我们聚焦外侧臂旁核（lPBN）——外周感觉信息的主要入口和情感行为状态整合的首个位点。lPBN神经元接收脊髓背角输入，对急性伤害性刺激反应，其兴奋性神经元的持续激活可驱动慢性疼痛样状态，是疼痛调节的高效位点。

我们发现lPBN中一组在持续性疼痛期间激活的神经元，它们分布于分子和解剖学亚群，通过Y1R表达统一。神经活动监测和建模表明，这些神经元的持续活动与持久疼痛相关，且多种需求状态（如饥饿、口渴）通过内源性镇痛回路抑制持续疼痛反应，Y1R神经元是疼痛信息与这些回路汇聚的中心枢纽。

空间转录组学分析显示，甲醛注射后PBN组织中有24个细胞簇，14个神经元簇。已知疼痛相关神经元标记基因局限于少数簇，而Y1R等受体基因广泛分布。原位杂交证实Y1R神经元与其他PBN神经元不同。功能实验表明，化学遗传学抑制Y1R神经元可抑制持续和慢性疼痛行为（如甲醛炎症、SNI痛觉过敏），不影响急性反应；激活则引发痛觉过敏和焦虑样行为，小鼠回避相关环境。

神经动力学研究发现，Y1R神经元在持续性疼痛中有快速（与舔爪相关）和缓慢（疼痛状态）两种活动成分，非Y1R神经元无此现象。单细胞成像显示部分Y1R神经元持续激活。饥饿、口渴、捕食者线索等通过释放NPY抑制Y1R神经元，从而抑制持续疼痛，Y1受体拮抗剂阻断此效应。计算模型表明NPY通过门控上行伤害性输入减少疼痛感知。

综上，lPBN Y1R神经元是持续疼痛状态的特异性标志物和内源性镇痛中枢，NPY通过调控这些神经元使竞争需求状态优先于持续疼痛，并为慢性疼痛治疗提供新靶点。