一种抗疟疾药物通过阻断环磷酸鸟苷合成，有效阻止疟原虫离开细胞

疟疾由疟原虫引起，其中恶性疟原虫感染致死率最高。2023年全球疟疾死亡人数约59.7万，尽管疫苗研发取得进展，但化疗仍是治疗每年约2.63亿病例的关键。然而，疟原虫对现有青蒿素联合疗法等药物的耐药性在亚非地区蔓延，亟需研发具有新型作用机制的抗疟药。本研究发现无环核苷膦酸化合物UA2239对疟原虫具有强效抑制作用。UA2239作用于疟原虫的滋养体和裂殖体阶段，通过感染红细胞膜上的新渗透通路（NPPs）进入细胞，接触2-6小时即可发挥快速不可逆的杀伤效果。它不影响疟原虫DNA合成，而是阻断裂殖子从感染红细胞中释放（出胞）的关键步骤——寄生泡膜破裂。此外，UA2239还能抑制恶性疟原虫和伯氏疟原虫的配子体形成，显著降低疟原虫通过蚊子传播的能力。通过诱导耐药株并基因分析发现，耐药性由下游效应分子cGMP依赖性蛋白激酶（PfPKG）和磷酸二酯酶β（PfPDEβ）突变导致，而非药物靶点本身，且突变株生存竞争力下降，在自然环境中耐药性不易产生。机制研究显示，UA2239通过降低疟原虫内cGMP水平干扰出胞信号通路，可能靶向负责合成cGMP的鸟苷酸环化酶α（PfGCα）。UA2239与现有抗疟药无交叉耐药，联合使用有相加作用，兼具抑制疟原虫生长和传播的双重潜力，是极具前景的新型抗疟候选药物。