突破性癌症疗法：精准灭肿瘤，不伤好细胞

这种潜在疗法目前已进入首次人体临床试验。若被证实安全有效，它有望成为一种治疗多种癌症的方法，同时将对健康细胞的损害降至最低。

RAS基因在控制细胞生长和分裂中起核心作用，但约五分之一的癌症中存在该基因突变。发生突变时，RAS会永久激活，持续发送信号促使细胞不断生长和增殖。

在细胞内，RAS位于细胞膜上，是一系列生长过程的起始信号。完全关闭RAS或其控制的酶被证明十分困难，因为这些通路对正常细胞功能至关重要。与RAS相关的一种名为PI3K的酶，还通过胰岛素帮助调节血糖。完全阻断PI3K可能导致高血糖等副作用。

10月9日发表在《科学》（Science）杂志上的研究中，研究团队结合化学筛选与生物学测试，筛选出能够阻止RAS和PI3K相互作用、同时不影响正常细胞活动的化合物。

Vividion Therapeutics的研究人员找到了一组小分子，它们能永久附着在PI3K表面靠近RAS正常结合位点的位置。借助克里克研究所研究人员创建的检测方法，他们证实这些化合物成功阻断了RAS-PI3K相互作用，但仍能让PI3K执行其他功能，包括与胰岛素信号相关的作用。

克里克团队及其在Vividion的合作者随后在患有RAS突变型肺肿瘤的小鼠中测试了其中一种化合物。该治疗阻止了肿瘤生长，且研究人员未发现血糖水平升高的迹象。

之后，他们尝试将这种新化合物与一种或两种额外药物联合使用，这些药物靶向同一通路内的酶。联合治疗比单独使用任何一种药物都产生了更强、更持久的肿瘤抑制效果。

科学家们还在携带另一种癌症相关基因突变（HER2）的小鼠肿瘤中测试了该化合物。HER2基因在乳腺癌中常过度活跃，且也与PI3K相关联。肿瘤生长再次被阻止，尽管这种效果并不依赖于RAS。这一发现表明，这种新化合物有望帮助阻止更广泛类型癌症的生长。

该药物目前已进入首次人体临床试验，以测试其在患有RAS和HER2突变的人群中的安全性和副作用。该试验还将评估这种潜在疗法与其他靶向RAS的药物联合使用是否更有效。

克里克研究所癌基因生物学实验室首席组长朱利安·唐沃德（Julian Downward）表示：‘鉴于RAS基因在多种癌症中发生突变，我们多年来一直在探索如何阻止其与细胞生长通路相互作用，但副作用阻碍了治疗方法的开发。’‘我们的合作努力通过专门靶向PI3K和RAS的相互作用克服了这一挑战，使PI3K能够自由结合其他靶点。看到这些临床试验启动令人兴奋，这凸显了理解化学和基础生物学以开发出有望帮助癌症患者的方法的力量。’

Vividion首席科学官马特·帕特里切利（Matt Patricelli）博士说：‘这一发现是新发现方法如何开辟全新癌症治疗途径的绝佳例子。通过设计阻止RAS和PI3K连接同时仍允许健康细胞过程继续的分子，我们找到了一种选择性阻断关键癌症生长信号的方法。看到这项科学成果现在进入临床，有望为患者带来实际改变，这非常令人欣慰。’