分子帮手调节棕色脂肪的产热功能

棕色脂肪组织（BAT）对人体健康有益，能帮助预防肥胖、糖尿病和心血管疾病。当BAT被激活（例如在寒冷环境中）时，一种叫做巨自噬的细胞过程会受到抑制，而另一种被称为伴侣介导的自噬（CMA）的过程则会被激活。CMA的激活能促进产热基因的表达、脂肪因子的释放、氧化活性以及脂肪分解，从而增强BAT的功能。

随着年龄增长，BAT的功能会逐渐下降，这与CMA的关键限速成分——溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）的水平降低有关。研究发现，通过药物激活CMA（如使用化合物CA77.1），可以恢复老年小鼠的BAT活性，使其脂肪细胞的脂滴变小，产热相关基因表达增加，呈现出激活状态。

为了明确CMA在BAT中的具体作用，研究人员构建了LAMP2A缺陷的棕色脂肪细胞。结果显示，CMA能调控产热和代谢所需的关键蛋白质。当BAT中的CMA被阻断后，小鼠的能量消耗减少，血液甘油三酯水平升高，BAT的分泌功能受损，并且产热抑制因子（如Pdgrfb和Aebp1）会积累。相反，激活CMA（如用CA77处理棕色脂肪细胞）则能增强产热基因和脂肪因子的表达，提高线粒体氧化活性、糖酵解和脂肪分解，促进BAT的产热和代谢活性。

蛋白质组学分析进一步表明，CMA缺陷会导致棕色脂肪细胞中与线粒体功能、脂质代谢相关的蛋白质减少，而产热抑制因子等蛋白质积累。这说明CMA通过降解产热抑制因子，在寒冷或代谢压力下支持BAT的活性，是维持BAT功能（尤其是适应性产热）所必需的。

总之，这项研究揭示了CMA是BAT可塑性的关键调节因子。鉴于激活CMA能恢复老年小鼠的BAT功能，CMA有望成为治疗年龄相关代谢疾病（如肥胖、糖尿病）的新靶点。