突变小鼠揭示线粒体问题与帕金森病的关联

线粒体功能异常是帕金森病（PD）的典型特征，但其如何导致常染色体显性和散发性PD的机制仍不清楚。为探究这一问题，研究团队构建了携带线粒体蛋白CHCHD2（含卷曲螺旋-螺旋-卷曲螺旋-螺旋结构域蛋白2）T61I突变的敲入小鼠模型，该突变会引发与散发性PD难以区分的晚发性症状，并对其进行了全面的表型分析。

研究发现，黑质多巴胺能神经元存在明显的线粒体破坏，包括超微结构扭曲和CHCHD2聚集。同时，脑裂解物中的线粒体蛋白质相互作用也受到干扰。这些异常进一步导致了一系列病理变化：全身代谢向糖酵解转变，即细胞更多依赖糖酵解获取能量；线粒体活性氧（ROS）水平升高，这种有害分子会加剧细胞损伤；以及α-突触核蛋白的渐进性聚集，这是PD的标志性病理改变之一。

在散发性PD患者中，研究还观察到CHCHD2基因表达与易受损多巴胺能神经元中的α-突触核蛋白水平相关，且CHCHD2蛋白会在早期路易小体聚集中积累。

这些发现共同揭示了一个致病级联反应：CHCHD2的异常聚集首先损害线粒体的呼吸功能，导致能量代谢紊乱；同时促进ROS产生，加剧氧化应激；最终这些变化共同驱动α-突触核蛋白的异常聚集，引发神经退行性变，从而参与PD的发生发展。