缓解慢性疼痛：分离身体感觉与情绪反应

阿片类药物在缓解疼痛方面效果显著，但其临床应用因严重副作用而受到极大限制：使用者可能产生耐受性（需要不断增加剂量）、身体依赖性、便秘、阿片类物质使用障碍，甚至危及生命的呼吸抑制。为了更安全地治疗疼痛，人们付出了巨大努力来修改阿片类药物的化学结构并发现可成药靶点。然而，过去几十年中，疼痛管理水平仅略有提升，缓解慢性疼痛带来的痛苦仍面临巨大挑战。《自然》杂志上，Oswell等人研究了一种替代方法，旨在减轻疼痛的负面情绪体验，同时保持感官处理功能完好。研究人员的策略遵循一种理念，即严格区分“感受疼痛”和“处于疼痛中”。感知有害刺激对于避免伤害至关重要，但这种感知不一定会引发痛苦。相反，一个人可能在没有受伤的情况下，或在受损组织愈合很久之后，仍经历令人衰弱的疼痛。因此，疼痛由两个部分组成：物理感觉和由不适感、痛苦及恐惧驱动的“厌恶”情绪体验。有害刺激的施加会引发反射行为，例如把手从热炉子上移开。这类行为在实验室动物中很容易监测，但评估随之而来的负面情绪体验却颇具挑战，因为动物无法用语言交流这些体验。Oswell及其同事利用市售材料，构建了一种开源、简便且经济的方法来评估小鼠的疼痛情绪体验。他们利用机器学习开发了一个名为LUPE（轻型自动化疼痛评估仪）的数据分析平台，能够检测小鼠在持续疼痛期间特有的行为模式（图1a）。大脑中的前扣带回皮层（ACC）区域整合了疼痛的物理和情绪成分，在慢性疼痛状况中发挥重要作用。接受扣带回切开术（一种部分或完全切除ACC的手术）的患者，尽管仍能感知疼痛刺激，却不再因疼痛而感到痛苦。Oswell等人在小鼠中使用了一种名为TRAP（活性群体靶向重组）的基因技术，识别出一组被有害刺激激活的独特ACC神经元。他们筛选出表达μ-阿片受体（MOR，许多止痛药的作用靶点）的激活神经元。随后，该团队开发了基于DNA的病毒，以沉默处于持续疼痛状态的小鼠ACC中这些表达MOR的神经元。在病毒DNA中，他们编码了一种经过工程改造的G蛋白偶联受体，称为DREADD（仅由设计药物激活的设计受体）。当用一种不会在体内其他地方起作用的设计药物激活时，抑制性DREADD可以降低神经元的兴奋性。作者表明，抑制ACC中既表达MOR又受疼痛刺激的神经元活性，足以缓解小鼠神经性疼痛带来的情绪痛苦，同时保留该区域的感觉和保护功能（图1b）。值得注意的是，这种缓解痛苦的效果在每日治疗至少一周后仍然存在，这表明可能不会随时间产生耐受性。通过精确定位负责分离疼痛的感觉和厌恶方面的神经元，Oswell等人使该领域更接近理解与疼痛相关的情绪痛苦产生的神经回路。此外，基于调节介导疼痛厌恶的神经元活性的基因治疗策略，可能复制扣带回切开术的效果，而无需进行侵入性和永久性的手术。这项研究强化了神经科学领域日益普遍的观点：疼痛不仅仅是一种感觉信号，而是一种由感知、记忆和情绪塑造的动态大脑状态。作者引入的LUPE是一项关键进展，因为它是一种用于分析动物持续、非诱发疼痛行为的精细方法。Oswell及其同事开创了一种靶向ACC中疼痛激活神经元网络以治疗疼痛期间痛苦的方法，但还需要进一步研究来拓展个性化医疗的边界。测试这种创新策略如何帮助阻止由慢性疼痛引发的精神疾病（如抑郁症、焦虑症和物质使用障碍）的发生或进展，也将至关重要。尽管作者的精确定向方法目前还不能直接应用于慢性疼痛患者，但神经调节技术的进步让我们看到了不久的可能性。例如，非侵入性高强度聚焦超声已被用于治疗与神经退行性疾病帕金森病相关的震颤。此外，精神疾病可以通过个性化植入设备进行治疗，这些设备提供深部脑刺激，并根据身体反馈进行自我调节。随着此类技术的成熟，像Oswell及其同事开发的这种创新策略可能很快会从实验见解转化为临床现实，为解决疼痛治疗中长期存在的挑战提供新的视角。