基因差异如何影响人类生育和染色体健康

尽管染色体在编码遗传信息中起关键作用，但在人类减数分裂过程中，染色体常常发生错误分离，导致染色体数目异常，这种现象被称为非整倍体。非整倍体是人类妊娠丢失的主要原因，也是克莱恩费尔特综合征、特纳综合征和唐氏综合征等遗传疾病的病因。据估计，只有约一半的人类受孕能存活至出生，这主要是因为早期妊娠中存在大量无法存活的非整倍体。

人类和模式生物的研究表明，非整倍体的一个风险因素与减数分裂交叉互换事件的数量和位置变化有关，尤其是在女性生殖细胞中。值得注意的是，女性减数分裂在胎儿发育时启动，此时复制后的同源染色体配对并形成交叉互换，交叉互换与姐妹染色单体间的黏连共同将同源染色体维持在“二价体”结构中。青春期开始后排卵时，同源染色体分离（减数分裂I），受精后姐妹染色单体分离（减数分裂II）。减数分裂交叉互换形成的物理连接有助于在女性减数分裂停滞的漫长时期稳定配对的染色体。在发育中的胎儿卵母细胞中加载的黏连蛋白复合物连接姐妹染色单体，对染色体联会和交叉互换形成至关重要。由于缺乏交叉互换或交叉互换位置不佳导致无法形成二价体，以及与年龄相关的黏连蛋白退化，都可能导致姐妹染色单体提前分离和相关的反向分离现象，这些共同构成了母源减数分裂非整倍体的主要机制。

虽然已有研究绘制了性别特异性的重组图谱，并揭示了减数分裂相关基因与交叉互换表型的关联，但最大规模的人类家庭交叉互换研究缺乏非整倍体参与者，只能推测这种关系。目前关于人类重组与非整倍体之间的联系及其遗传基础的大部分知识来自少数可存活非整倍体患者的小样本研究，统计效力有限。相比之下，单细胞测序的最新进展使得同时发现精子和卵子中的交叉互换和非整倍体成为可能，但通常局限于少量配子（如卵母细胞）或少量供体，阻碍了对这些表型的变异性和潜在共享遗传结构的理解。

试管婴儿（IVF）胚胎的植入前基因检测（PGT）临床遗传数据有助于克服这些限制，为大规模表征非整倍体和绘制减数分裂交叉互换提供了理想资源。本研究使用来自139416个囊胚期胚胎活检和22850对生物学父母的基于单核苷酸多态性（SNP）阵列的PGT数据，以（1）绘制重组和非整倍体图谱，（2）定量测试它们之间的关系，（3）发现调节其发生率和特征的遗传因素。分析揭示了女性重组和非整倍体形成的重叠遗传基础，涉及关键减数分裂机制的常见变异。总之，这项工作更全面地揭示了产生遗传多样性同时影响人类生育力的基本分子过程的变异来源。

研究发现胚胎中减数分裂非整倍体很常见。通过对PGT数据的回顾性分析，研究团队开发了一种名为karyoHMM的隐马尔可夫模型，用于追踪父母单倍型向胚胎的传递，从而识别非整倍体和交叉互换重组事件。在去除低质量样本后，共鉴定出41480个（29.8%）至少有一条非整倍体染色体的胚胎（92485条非整倍体染色体）。三体超过单体，表明囊胚形成前存在选择。非整倍体主要涉及母源或父源同源染色体的增减，且在15、16、21和22号染色体上富集，与先前文献一致。母源年龄与影响母源同源染色体的非整倍体发生率呈正相关，而父源年龄与影响父源同源染色体的非整倍体无显著关联。

非整倍体胚胎的交叉互换数量更少。在46861个整倍体胚胎中，鉴定出2310257个母源和1499155个父源常染色体交叉互换（总计3809412个），其平均交叉互换数和基因组位置与先前基于家系的研究一致。通过对比非整倍体和整倍体胚胎的交叉互换模式，发现非整倍体胚胎的二体染色体上的交叉互换数量显著低于整倍体胚胎，支持交叉互换减少（尤其是缺乏交叉互换）会增加减数分裂非整倍体风险的观点。

研究还发现SMC1B变异与非整倍体相关。在控制母源年龄后，母源减数分裂非整倍体的发生率在女性患者中存在显著过度分散，表明除年龄外的遗传和环境因素起作用。全基因组关联研究（GWAS）发现22号染色体上的一个常见单倍型（标记SNP rs6006737）与母源减数分裂非整倍体显著相关，该单倍型跨越SMC1B基因。SMC1B编码黏连蛋白复合物的一个组分，在减数分裂中对姐妹染色单体黏连和同源重组至关重要。功能分析表明，该单倍型通过非编码顺式调控机制降低SMC1B的表达，进而影响减数分裂保真度。

转录组全关联研究（TWAS）还揭示了与减数分裂基因的新联系，如突触复合体组分C14orf39和交叉互换调节泛素连接酶CCNB1IP1、RNF212等，表明影响女性生育表型的罕见和常见变异可能集中在相同的减数分裂相关基因上。此外，与非整倍体相关的变异通常与重组存在二次关联，部分还与生殖衰老特征相关，如初潮年龄和绝经年龄。

尽管发现了多个显著位点，但母源减数分裂非整倍体的SNP遗传力可忽略不计，表明环境因素和罕见遗传变异可能贡献了剩余变异。进化分析表明，SMC1B风险等位基因的维持可能与 fitness 代理指标和实际 fitness 之间的弱相关性有关。本研究为影响非整倍体（人类妊娠丢失的主要原因）风险的常见遗传因素提供了更全面的理解，突显了突变、重组和自然选择在出生前塑造人类遗传多样性的相互作用。