用电脑设计“金属蛋白酶”

文章标题为《金属蛋白酶的计算设计》。从头设计能够切断酰胺键或肽键的酶，一直是自然科学和蛋白质工程中的重大挑战；这类酶相当于分子剪刀，但新造出来的蛋白质往往很难真正工作。本文利用RFdiffusion等计算方法，从头设计一类新型蛋白质：它们内部有一个基于锌的催化中心，可帮助活化水分子，使水分子去攻击肽键；催化中心旁边还设计了结合肽底物的口袋，让底物能稳定停靠。研究人员共测试135个设计，其中36%的设计能在预定位置催化对应肽底物发生切割。最好的设计相比没有酶的肽键水解反应，可将反应速度提高超过10的8次方倍；再经过四个氨基酸突变后，催化中心排列更有序，反应提速超过10的10次方倍。团队还用同一方法设计了可选择性切割人类疾病相关蛋白的锌金属蛋白酶，靶向TDP-43、淀粉样蛋白β和血清淀粉样蛋白A，最高可将切割速率提升约10的9次方倍。这类蛋白与神经退行性疾病或淀粉样变性等病理过程相关。研究还设计了被化学或结构“笼住”的细胞因子和受体拮抗剂：它们在未遇到设计的蛋白酶前保持关闭，遇到对应蛋白酶后被选择性激活，从而能以不干扰其他生物分子的方式调控细胞状态。整体上，这项工作说明计算设计可以制造出高活性、可编程的蛋白酶，未来可用于药物、疾病标志物处理、生物技术制造和环境修复。相关数据、补充信息、代码和晶体结构也按论文规定公开。