CRISPR技术复活远古基因，可预防痛风和脂肪肝

《科学报告》上的一项研究介绍了科学家如何利用CRISPR基因编辑工具恢复人类谱系中数百万年前丢失的一个基因。恢复该基因后，尿酸水平降低——尿酸是导致痛风及其他多种健康问题的物质。

这个丢失已久的成分是尿酸酶，一种大多数其他动物仍携带的酶。尿酸酶能分解尿酸，尿酸是血液中常规产生的废物。若尿酸水平过高，会在关节和肾脏结晶，引发痛风、肾脏疾病及多种相关病症。

为何人类会失去尿酸酶？人类和其他猿类在约2000万至2900万年前丢失了尿酸酶基因。一些专家认为这种变化可能曾带来优势。《肾脏病学研讨会》中引用的研究显示，包括科罗拉多大学理查德·约翰逊博士在内的科学家提出，尿酸水平升高有助于早期灵长类将果糖转化为脂肪，在食物匮乏时期提供生存优势。

然而如今，这种古老的适应能力却导致了一系列现代代谢问题。这正是佐治亚州立大学生物学教授埃里克·高歇尔及其团队旨在研究的挑战。

“没有尿酸酶，人类容易受到伤害，”该研究的合著者高歇尔说，“我们想看看如果重新激活这个失效的基因会发生什么。”

利用CRISPR重新引入古老基因：高歇尔与博士后研究员莱斯·德·利马·巴利科合作，依靠常被称为“分子剪刀”的CRISPR-Cas9技术，将重建的古老尿酸酶基因插入人类肝脏细胞。这使团队能观察该酶在现代生物环境中的作用。

结果令他们惊讶：尿酸水平大幅下降，且肝脏细胞在接触果糖时不再积累脂肪。由于单个细胞实验不一定能预测复杂系统中的情况，研究人员进而使用了更复杂的模型。

他们在3D肝脏 spheroids（实验室培养的小型结构，更接近实际器官功能）中测试该基因。重新引入的尿酸酶基因再次降低了尿酸。该酶还进入了过氧化物酶体——尿酸酶自然发挥作用的细胞区室，表明这种疗法在活生物体中可能安全且正常运作。

“通过在人类肝脏细胞中重新激活尿酸酶，我们降低了尿酸，并阻止细胞将多余果糖转化为甘油三酯——这种脂肪会在肝脏堆积，”高歇尔说。

高尿酸的广泛影响：研究结果远不止于痛风。高尿酸（称为高尿酸血症）与许多现代健康疾病相关。《高血压》杂志强调的研究将高尿酸与高血压和心血管疾病联系起来，其风险堪比高胆固醇。

患者数据也反映了这些问题：研究显示，四分之一至一半的高血压患者同时有高尿酸，而新诊断的高血压患者中，这种重叠率高达90%。

“高尿酸血症是一种危险状况，”高歇尔说，“通过降低尿酸，我们有可能同时预防多种疾病。”

迈向未来疗法：目前痛风治疗并非对所有人都有效，部分人对现有尿酸酶类药物有不良反应。直接在肝脏细胞中恢复尿酸酶的CRISPR方法可能避免这些问题。

“我们的基因组编辑方法可能让患者摆脱痛风，并有可能预防脂肪肝，”高歇尔说。

下一步是动物研究，若早期结果良好，将进行人体试验。潜在递送方法包括直接注射、将修改后的肝脏细胞回输患者，或使用脂质纳米颗粒（某些新冠疫苗采用的技术）。

如果该策略被证明安全，高歇尔认为它可能改变痛风及相关代谢疾病的治疗方式。然而，仍需解决多个挑战。

“基因组编辑仍面临重大安全问题，”他说，“一旦这些问题得到解决，社会将面临关于谁应该和不应该获得这种治疗的争议性伦理讨论。”