DNA记录系统揭秘：一个细胞如何发育成完整人体

科学家记录小鼠胚胎前13.5天发育，以罕见细节展示复杂哺乳动物身体如何逐渐成形。小鼠完整孕期通常为19到21天。研究结果于2026年10月8日发表在《Science》上，有望帮助科学家更好地理解正常发育过程，以及这一过程出错时发生了什么。

一种记录活细胞历史的DNA打字机

华盛顿大学医学院基因组科学教授、西雅图霍华德·休斯医学研究所研究员杰伊·申杜说：“我们感兴趣的是追踪胚胎中细胞早期祖先如何影响它们后来的命运。研究细胞谱系有助于解码正常发育。这类研究最终可能推进我们对先天畸形、神经发育问题、遗传疾病或癌症的认识。”申杜与新罕布什尔州达特茅斯学院的分子系统与生物学家邱成翔一起领导这项研究，两人都是该研究的资深作者。这一成果依赖一种叫“DNA打字机”的技术，由申杜和崔俊洪开发，崔俊洪现在斯隆凯特琳癌症中心工作。这个系统不是简单观察细胞分裂，而是允许科学家把细胞历史直接保存在它们自己的DNA中。研究人员把一种重新设计的记录序列，他们称为“磁带”，插入受精小鼠卵的基因组。随着胚胎发育，DNA打字机留在细胞遗传物质中，记录细胞分裂，之后可用于重建祖先关系，像一本生物日志，记录了导致不同细胞群体的事件顺序。

研究共同第一作者、华盛顿大学医学、西雅图合成生物学中心和霍华德·休斯医学研究所的基因组科学博士后科学家金海东解释说：“把它想象成一台真正的打字机，只不过它把字打在细胞自己的DNA上，而不是纸上。每次细胞分裂，它就会在下一条空白处敲出一个新字符，总是按顺序，从不覆盖已有内容。因为字符总是按顺序填补，这个顺序本身就写出了细胞的分裂历史。”由于这些标记会传递给子细胞，研究者可以读取记录，并找出哪些细胞来自共同祖先。记录部分相同的细胞可以被连接起来，使科学家重建胚胎家族树的分支。金海东说，写下记录只是问题的一半，还必须从每个细胞中把它读回来，因此他们重新设计磁带，让读取更容易。

克服发育生物学的一大挑战

重建一个发育中哺乳动物的完整历史长期是发育生物学的重大挑战。胚胎生长时，细胞反复分裂并开始承担专门功能。随着细胞数量和种类增加，跟踪这些关系越来越难。几十年前科学家在线虫这样的小型圆虫中实现过类似成就，但线虫身体相对简单，细胞少得多，透明也更容易研究。哺乳动物复杂得多。早期技术对理解小鼠胚胎发育提供了重要线索，但通常只能捕捉更大细胞家族树的一部分。一些传统记录方法也有明显限制：它们通过切断DNA制造识别标记，这可能损伤细胞，并擦掉早期分裂留下的信息；它们的记录容量有限，而且标记不一定按固定顺序产生，科学家必须事后尝试重建事件顺序。金海东说，DNA打字机避免了这些问题：它记录时不完全切断DNA，能相对稳定持续地记录，并严格按顺序写下所有内容，因此能在更长时间内以更高分辨率记录细胞谱系。

追溯到胚胎最初两个细胞

研究人员最初试图记录100枚受精小鼠卵的发育，最终有10个胚胎可供检查。其中一个编号为胚胎3的样本特别突出，因为它的DNA记录系统运行得特别好，保存了最广泛发育历史。科学家因此把详细分析集中在该胚胎。最重要发现之一来自发育最开始、受精卵第一次分裂后不久记录到的内容。金海东说，他们的记录捕捉到一个清晰、永久性的标记，能够区分最初两个细胞，让几乎每一个被检测到的细胞都能追溯到其中一个。两个创始细胞之一确实产生了更多后代，但它们产生的不同细胞类型比例几乎相当。这意味着，虽然一个原始细胞总体贡献了更多后代，但两个创始细胞都产生了非常相似的一组特化细胞。这一发现说明，科学家现在可以用此前很难达到的细节研究发育最早阶段。

细胞何时选择自己的角色

DNA记录还揭示了细胞何时开始确定它们在身体中最终角色的重要信息。早期胚胎细胞可以产生许多不同组织。随着发育推进，它们的后代逐渐更加专门化，最终形成神经系统、皮肤、血液、眼睛等结构。通过重建胚胎细胞家族树的分支，研究人员能够判断不同细胞群体何时开始走不同发育路线。他们的观察与数十年既往研究得出的结论一致，但新方法使他们可以在一只发育中的小鼠内部检查这些模式。研究人员说，血细胞和视网膜相对较早确定身份，而皮肤外层直到明显较晚才确定身份。细胞命运不是在同一时刻全部锁定，不同细胞类型按照各自时间表确定身份，有的较早，有的较晚。这些发现显示，从一个灵活、未特化的细胞转变为一个有特定生物学功能的细胞，并不在胚胎同一时间发生；不同组织有自己的发育时间表。一些细胞较早开始收窄可能的未来，另一些细胞则在更长时间内保持灵活，之后才确定特定角色。

对出生缺陷、癌症和干细胞治疗可能意味着什么

准确理解细胞如何获得身份，最终可能具有医学意义。许多发育障碍源于细胞特化或组织形成被破坏；癌症也涉及异常细胞行为，包括通常调控细胞生长和分裂的机制失败。通过追踪细胞祖先，并识别不同发育路径何时出现，科学家可能更清楚这些问题如何开始。这种大规模发育记录给科学家一张从一个细胞变成整个身体的地图，有助于解释器官如何正确形成、这一过程如何在出生缺陷中出错，以及异常细胞生长如何驱动癌症。随着干细胞工程进步，这种记录也有助于指导我们为治疗用途工程化细胞。虽然这项工作在胚胎小鼠中完成，尚未代表直接医疗手段，但它展示了一种强有力的方法来研究塑造发育有机体的生物学决策。这种方法还能支持未来干细胞研究，尤其是把细胞导向特定身份以用于再生医学和其他治疗应用的努力。

研究团队和资助

其他共同第一作者包括于琪和索菲·赛德尔，两人都来自华盛顿大学医学院基因组科学系和西雅图合成生物学中心。申杜担任西雅图合成生物学中心首席科学负责人，同时也是华盛顿大学医学Brotman Baty精准医学研究所以及艾伦细胞谱系追踪研究所的科学负责人。研究获得以下支持：西雅图合成生物学中心（由艾伦研究所、BioHub和华盛顿大学医学院组成的合作项目，项目编号CZIF2023-008738）；Paul G. Allen Frontiers Group的细胞谱系追踪艾伦发现中心；华盛顿大学医学Brotman Baty精准医学研究所；华盛顿研究基金会；美国国立卫生研究院（R00HG012973和P30CA008748）；Damon Runyon癌症研究基金会（DFS-64-24）；Searle学者奖（SSP-2025-101）；达特茅斯学院量化生物学中心通过美国国立通用医学科学研究所资助（P20GM130454）；以及瑞士国家科学基金会（239394）。