果蝇和小鼠肠道干细胞的形成与Notch抑制和Wnt激活有关

肠道上皮是一种快速更新的组织，依赖肠道干细胞（ISC）维持平衡、修复损伤和适应环境挑战。ISC功能异常与结直肠癌、溃疡性结肠炎等疾病相关，但ISC在发育过程中如何从肠道上皮中初始形成并进行空间组织的机制一直不明确。本研究通过果蝇和小鼠模型，揭示了Notch信号抑制和Wnt信号激活协同调控ISC形成的保守机制。

在果蝇中，研究人员通过计数和追踪蛹中肠的ISC发现，ISC在蛹化后12.5小时（APF）的狭窄时间窗口内形成，约150个ISC从约6000个成体中肠祖细胞（AMP）中产生。单细胞测序显示Notch和Wnt信号参与其中，基因实验进一步证明ISC的形成需要Notch信号抑制和Wnt信号激活。Wnt信号由中肠环形肌肉和幼虫肠道残留物（蛹便上皮）分泌，在特定空间区域激活，形成允许ISC命运的“生态位”。Notch信号则通过侧向抑制在这些Wnt活性区域中选择ISC，实现约1/40的细胞比例。

在小鼠胚胎肠道中，Notch信号抑制同样促进了Lgr5+祖细胞的形成。胚胎期E13.5时，Lgr5+ISC前体在原始肠管中间隔出现，这与果蝇中Notch侧向抑制导致的ISC分布模式相似。研究还发现Notch信号的功能具有发育阶段特异性：在胚胎早期（E10.5-E13.5）抑制ISC形成，而在隐窝形成后（E16.5后）则维持ISC干性并阻止分泌细胞分化。

综上，本研究提出ISC形成的两步模型：Wnt信号激活定义空间“生态位”，为ISC命运提供许可；Notch信号抑制则启动细胞命运承诺，这种时空协调机制从昆虫到哺乳动物高度保守。这一发现为理解ISC发育调控及相关疾病的治疗提供了新视角。