艾滋病病毒“休眠库”细胞为何能逃避免疫攻击？

在抗逆转录病毒治疗（ART）期间，携带具有反弹能力HIV的克隆扩增CD4+ T细胞可终身持续存在1-5。潜伏被认为是病毒根除的主要障碍，且难以通过药物逆转6,7，但持续的免疫压力似乎能逐渐削弱病毒库8-15。近期研究进展让我们得以一窥极为罕见的病毒库细胞，提示其存活特性与其持续存在有关16-18。在此，我们分离并鉴定了真实的病毒库克隆（ARCs），它们能大量增殖和积累，同时产生具有感染性的病毒，且不会明显受到细胞病变的影响。在任何时刻，只有小部分ARCs表达HIV蛋白，这种状态与保守的宿主转录程序相关，但对强效T细胞刺激表现出显著的抵抗性。然而，与CD8+细胞毒性T淋巴细胞克隆的持续共培养能显著清除增殖的ARCs，表明其在时间累积层面易受免疫压力影响。相应的体外CD8+ T细胞反应的细胞毒性较弱，且体内ARCs的减少过程非常缓慢。一种调节性T细胞ARCs表现出明显的细胞内在CTL抵抗性——这一长期假设现已得到直接证实——其与低氧化应激相关，且可通过去铁胺（一种缺氧应激诱导剂和FDA批准的治疗药物）逆转19。总体而言，我们揭示了病毒库克隆在强效、持续CTL压力下的脆弱性，并强调内在抵抗通路可作为可操作的治疗靶点，为推进基于免疫的HIV治愈策略提供了新机会。