基因如何利用物理规律让生命生长

呷一口葡萄酒，你会发现液体不断沿杯壁流下。1855年，开尔文勋爵的弟弟詹姆斯·汤姆森在《哲学杂志》中解释，这些葡萄酒“泪”或“酒腿”是酒精与水的表面张力差异所致。他写道：“这一现象解释了几种非常奇特的运动。”当时他并未意识到，这一后来被称为马朗戈尼效应的现象，或许还会影响胚胎发育。

今年3月，法国一组生物物理学家报告称，马朗戈尼效应是关键转折点的“幕后推手”——此时一团均质细胞会伸长并形成头尾轴，这是生物体将要形成的首个标志性特征。

这一发现打破了生物学研究的常规。通常，生物学家试图将生长、发育等生物学过程描述为基因指令触发的化学信号的结果，但这种观点往往不够全面。如今，研究人员越来越认识到机械力在生物学中的作用：组织因自身材料特性而产生的推拉之力，能以基因无法实现的方式引导生长发育。

现代成像和测量技术为该领域带来了海量数据，这些数据可从力学角度解读，让科学家得以“看见”这些机械力。“过去几十年的变化在于，我们终于能实时观察动态过程，从细胞运动、细胞重排和组织生长中看到力学作用，”艾克斯-马赛大学的皮埃尔-弗朗索瓦·伦纳（近期研究的研究者之一）表示。

这种向力学解释的转变，重新激发了人们对前基因生物学模型的兴趣。例如，1917年，苏格兰生物学家、数学家兼古典学者达西·汤普森出版了《生长与形态》一书，强调生物体形态与非生物物质形态之间的相似性。汤普森撰写此书是为了 counter 他所认为的“过度依赖达尔文自然选择解释一切”的倾向。他的核心观点——物理学同样塑造生命——正重新流行起来。

“我们的假设是，物理学和力学有助于理解组织尺度上的生物学现象，”剑桥大学物理学家兼工程师亚历山大·卡布拉说。

当前的任务是理解这些因素间的相互作用：基因和物理因素如何协同“雕刻”生物体。

随流生长

胚胎和组织生长的力学模型并非新事物，但长期以来生物学家缺乏验证这些模型的方法。观察胚胎本身就很困难：它们体积小、结构弥散，像磨砂玻璃一样向各个方向散射光线。不过，新的显微镜技术和图像分析技术为研究发育过程打开了更清晰的“窗口”。

伦纳及其同事运用部分新技术，观察了小鼠类原肠胚（一种干细胞团，生长时能模拟胚胎早期发育）内的细胞运动。

他们发现，细胞先沿类原肠胚边缘向上流动，然后形成一股组织流在中间向下流动。对伦纳而言，这个系统让他联想到液滴。查阅有关运动液滴表面张力的文献后，他想到了马朗戈尼效应。

詹姆斯·汤姆森1855年对马朗戈尼效应的描述解释道：当两种表面张力不同的液体相遇时，表面张力较大的液体会“拉拽”表面张力较小的液体。这是因为表面张力本质上是流体表层分子被相邻分子向内吸引的趋势。当两种流体相遇时，表面张力较大的流体吸引力更强，因此表面张力较小的流体就会向其方向移动。在葡萄酒杯中，杯壁湿润处的酒精迅速蒸发，留下更多水分。水的表面张力比酒精大，因此湿润的杯壁会将杯中的酒向上拉至湿润区域顶部，最终在自身重力作用下滴落，形成“酒泪”。

这种酒液沿杯壁上下流动的现象，与类原肠胚中的组织流动相似。事实上，当研究团队测试马朗戈尼型类原肠胚组织流动模型时，发现其与实验数据高度吻合。

马朗戈尼流动是一种机械效应，但基因也参与其中：它们设定了表面张力差异。起初，基因在细胞团的某一部位产生高浓度的两种特定蛋白质，这些蛋白质会降低该区域的表面张力，导致组织从该区域流出。组织先沿类原肠胚外围移动，再从中心回流——就像葡萄酒泪沿杯壁滴落一样。这个过程使类原肠胚伸长。卡布拉说，这是“力学与分子、细胞生物学内在复杂性相结合，在塑造生物体中发挥重要作用的绝佳例子”。

羽毛的尺度

2017年，洛克菲勒大学形态发生实验室的联合负责人艾伦·罗德里格斯和艾米·希尔未能找到他们想要的答案。当时，他们正试图弄清鸟类羽毛的规则排列是如何形成的。主流理论认为，鸟类胚胎会通过皮肤组织分泌一种名为“形态发生素”的特殊分子，这些分子会促使基因在正确位置产生蛋白质以形成毛囊。但研究人员始终未能找到启动这一过程的基因信号。

他们开始怀疑机械力和张力可能起重要作用。在2023年《科学》杂志的一篇报告中，他们的团队发现，毛囊开始形成前，胚胎确实会分泌形态发生素，但这些形态发生素似乎并未在单个细胞层面影响发育，而是作用于更大范围的组织。形态发生素改变了组织的材料特性，为机械力推拉组织形成毛囊图案创造了条件。

“真正让我们惊讶的是，基因和分子层面的指令可能相对简单，”罗德里格斯说，“因为在其他层面还会出现额外的 emergent 过程和特性。”（emergent 此处可理解为“涌现性”，即系统在整体层面出现的、单个部分不具备的特性）

对罗德里格斯而言，最大的问题是不同过程如何在从基因到细胞再到组织的各个长度尺度上协同作用。并非所有事物都从最小尺度开始并逐步构建。以鸟类羽毛毛囊发育为例，分子层面和组织层面的变化是同时出现的。这项研究“挑战了生物学界的普遍观点，即调控或因果关系始于分子层面，然后跨尺度向上传导，决定形态等高级特性”，罗德里格斯说。

弹簧式行动

有些蛋白质会影响单个细胞内的材料特性，也为机械力在细胞层面发挥作用创造条件。例如，在果蝇胚胎发育过程中，胚胎细胞不仅会重排，卡布拉及其合作者还发现细胞会拉伸。这种拉伸似乎直接归因于基因活动，而基因活动使细胞具有一种奇特的弹性特性。

以弹簧或橡皮筋等弹性材料为例，其伸长量与所受外力成正比，这种关系被称为胡克定律，通常普遍适用。除非被拉伸的物体处于某种粘性流体中，此时伸长量还取决于时间（想想搅拌糖浆：快速搅拌很困难）。

生物体似乎也存在这种时间依赖性。多个研究小组测量了果蝇胚胎中某些细胞的拉伸情况，发现其伸长量与外力作用时间的平方根成正比。问题随之而来：这种行为从何而来？

今年6月，得克萨斯大学西南医学中心的康斯坦丁·杜布罗温斯基及其同事在《物理评论快报》上发表论文，从肌动蛋白（这些细胞中最丰富的蛋白质之一）的产生角度对此进行了解释。他们认为，肌动蛋白丝在产生过程中会像弹簧一样拉动细胞，对拉伸细胞的力产生阻力，从而导致观察到的行为。

杜布罗温斯基团队通过使用阻止肌动蛋白组装的药物重复实验，验证了肌动蛋白的作用。“本质上，弹性响应几乎完全消失了，”他说。

卡布拉表示，尽管这项研究证据充分，但关于细胞拉伸行为的讨论仍在继续。他指出，生物学面临的挑战之一是弄清楚因果关系：某一现象是变化的关键驱动因素、促成因素，还是无关紧要的结果。

这些问题与一个多世纪前达西·汤普森所记录的几何相似性的生物学意义之争相呼应。但汤普森的核心论点——这些几何形态是由潜在物理力塑造的——正经受住现代研究的检验。

“对我们许多人来说，有运动的地方，力学很可能就参与其中，这似乎是理所当然的，”卡布拉说。