某些天然降解机制让抑制剂大幅提升激酶更新速度

除了PROTACs等依赖拉近效应的靶向蛋白降解方法外，已有零星报道显示抑制剂能诱导靶蛋白降解，例如基因调控蛋白（如BCL6、EZH2）抑制剂，其中激酶抑制剂最为常见。许多激酶需要热休克蛋白90（HSP90）等分子伴侣来维持稳定结构，部分抑制剂（包括临床药物）会破坏激酶与HSP90的相互作用，导致激酶失稳降解，即“伴侣剥夺”机制，如奈拉替尼降解HER2。不过也有研究表明，某些激酶降解机制并非仅依赖伴侣剥夺，例如taselisib对突变型PI3Kα的降解。

由于激酶ATP结合位点高度保守，许多抑制剂结合缺乏选择性，但部分可作为选择性去稳定剂，如索拉非尼能结合多种激酶却仅降解BRAF(V600E)或RET(M918T)。这种“网络药物效应”指抑制剂无需直接结合靶标，而是通过调控上游激酶激活降解信号来诱导下游激酶降解。

此前，单价激酶降解剂的发现多为偶然，人们对其普遍性和机制了解有限。鉴于激酶抑制剂在医学中的重要性（截至2024年1月，80种获FDA批准，180种处于临床试验阶段），本研究系统探究了抑制剂诱导的激酶降解现象。研究团队在K562细胞中构建了98种激酶（88种野生型、10种突变型）的纳米荧光素酶融合报告系统，用1570种激酶抑制剂处理细胞，动态监测激酶丰度变化。结果发现232种化合物能下调至少一种激酶水平，影响66种激酶，其中160对激酶-化合物具有选择性降解作用。

尽管易降解激酶中HSP90客户蛋白占比较高，但很多情况无法用伴侣剥夺解释。值得注意的是，激酶被抑制剂降解的倾向与被PROTACs降解的能力无关，说明这两种降解机制不同。进一步研究三种新型激酶降解剂发现，其共同机制是“超活化”——抑制剂诱导激酶进入特定状态，加速人体自身降解通路对该状态激酶的清除。具体机制包括：调节激酶活性（如LYN）、改变激酶细胞内定位（如BLK）、诱导激酶高阶组装（如RIPK2）。

以LYN为例，抑制剂SI-3通过抑制CSK（SRC家族激酶的负调控因子），解除对LYN的抑制，激活的LYN被E3泛素连接酶CBL和CBLB识别并泛素化，随后通过蛋白酶体和溶酶体降解。BLK的降解则依赖γ-分泌酶：抑制剂TAK285改变BLK定位，使γ-分泌酶切割其肉豆蔻酰化锚定结构，导致BLK进入细胞质并被降解。RIPK2在抑制剂RI-4作用下通过CARD结构域形成“RIPosome”组装体，经自噬通路清除，其中TMUB1促进组装，cIAP1和XIAP介导泛素化。

综上，本研究表明抑制剂诱导的激酶降解普遍存在，“超活化”内源性降解通路是除PROTACs等拉近效应降解剂外的另一种靶向蛋白降解策略。