淋巴结环境让黑色素瘤转移时更容易被药物靶向

铁死亡是一种由铁依赖的脂质氧化引发的非凋亡性细胞死亡方式，对神经退行性疾病、缺血再灌注损伤及癌症等人类疾病具有深远影响。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的“守护者”，它利用谷胱甘肽（GSH）来解毒并减少脂质氧化。当细胞内半胱氨酸耗竭或GPX4被抑制时，含多不饱和脂肪酸的磷脂会大量积累氧化脂质，最终导致细胞膜破裂。

诱导铁死亡已成为靶向治疗耐药性和转移性癌症的潜在策略。然而，癌细胞会通过有效的氧化还原适应机制（如FSP1-泛醌通路等）来减轻不受控制的脂质氧化。在黑色素瘤淋巴结转移过程中，癌细胞会通过将高含量油酸整合到磷脂膜中，暂时保护自己免受铁死亡的影响。值得注意的是，经血行转移的黑色素瘤细胞依赖GPX4，会因氧化应激死亡；而经淋巴转移的黑色素瘤细胞则不依赖GPX4，但仍能抵抗铁死亡。

为探究淋巴结定植如何改变黑色素瘤细胞的铁死亡监视依赖机制，研究人员通过小鼠模型进行了淋巴结转移的连续体内筛选。结果发现，随着传代次数增加，淋巴结转移细胞中谷氨酰半胱氨酸连接酶（GCLC）的表达逐渐降低，而铁死亡抑制蛋白1（FSP1）的表达逐渐升高，GCLC和GPX4的蛋白水平也显著下降。这种代谢转变发生在低氧的淋巴微环境中，在类似低氧条件下，GPX4会发生泛素化并通过蛋白酶体降解。作为应对，淋巴结转移细胞对FSP1的依赖增强，FSP1定位于核周溶酶体。

进一步研究表明，GCLC表达降低可能与表观遗传修饰（Gclc基因启动子区染色质可及性降低）和NRF2表达及活性下降有关。而FSP1的高表达和GPX4的低蛋白水平可能分别由表观遗传调控和翻译后调控（如低氧诱导的降解）驱动。FSP1通过N-肉豆蔻酰化与核周溶酶体结合，这种定位在小鼠和人类黑色素瘤细胞中保守存在。

在功能实验中，FSP1基因敲除或药物抑制（如viFSP1、FSEN1）会增加淋巴结转移细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。特别是在体内实验中，FSP1抑制剂单药能有效抑制淋巴结内黑色素瘤的生长，但对皮下肿瘤无效，突显了FSP1依赖的微环境特异性。这些发现揭示了黑色素瘤在淋巴结中从GPX4依赖转向FSP1依赖的适应性机制，提示靶向淋巴结中的FSP1有望阻断黑色素瘤的进展。