脂肪肝影响大脑功能和情绪？从肝脏靶向治疗一探究竟

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，前称非酒精性脂肪性肝病）是一种系统性疾病，除肝脏病变外，还与认知功能障碍、感觉运动异常等脑健康问题相关，但肝脏病变是否足以直接导致中枢神经系统损伤尚不明确。本研究通过两种饮食诱导的小鼠模型（胆碱缺乏氨基酸定义饮食CDAA和胆碱缺乏高糖高脂饮食CDAHFD），探究了MASLD对脑功能的影响及肝脏靶向治疗的效果。

首先，在CDAA饮食诱导的非肥胖、非胰岛素抵抗MASLD小鼠模型中，研究发现小鼠出现明显的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，同时表现出社交记忆减退、感觉运动处理能力下降等行为异常。进一步观察发现，其海马体（大脑中负责记忆和学习的关键区域）出现小白蛋白阳性（PV+）中间神经元减少、树突棘密度降低，以及齿状回神经发生和神经元分化受损等结构与功能异常。

随后，研究团队采用肝细胞特异性靶向治疗——N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的小干扰RNA（siRNA），选择性沉默肝脏中在MASLD中异常表达的镁转运蛋白Cyclin M4（CNNM4）。结果显示，这种肝脏靶向干预不仅改善了小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，还逆转了其社交记忆和感觉运动处理能力的损伤。同时，海马体的突触发生、线粒体功能通路得以恢复，神经发生相关的转录程序被激活，PV+中间神经元数量、树突棘密度及神经发生指标均恢复至正常水平。

在更严重的CDAHFD饮食诱导MASLD模型中，小鼠表现出更显著的肝脏病理改变和脑功能异常。蛋白质组学分析显示，其海马体存在突触发生信号通路抑制、氧化磷酸化受损及线粒体功能障碍。而肝脏靶向siRNA-Cnnm4治疗同样能部分逆转社交记忆和感觉运动异常，并恢复海马体的突触发生和神经发生相关蛋白表达，这一过程可能与Krüppel样因子3（KLF3）调控的Wnt1/PCNA神经发生通路激活有关。

综上，本研究证实MASLD中的肝脏病变足以导致神经行为异常和海马体功能障碍，且通过特异性改善肝脏代谢，可恢复脑功能。这表明“肝-脑轴”的存在，肝脏可能成为治疗MASLD相关神经并发症的关键靶点。