MIT科学家发现能“穿越”细胞分裂的神秘3D基因环

科学家们曾认为，细胞分裂后，DNA会缓慢重建其复杂的折叠结构，这种结构对于调控特定细胞中哪些基因活跃至关重要。如今，麻省理工学院（MIT）的新研究揭示，这一长期被认可的模型并不完全正确。该团队利用一种强大的高分辨率基因组图谱绘制方法发现，即使在细胞分裂阶段（即有丝分裂期），小型3D环——调控DNA元件与基因之间的连接——仍然保持完整。
MIT生物工程副教授安德斯·塞尔·汉森（Anders Sejr Hansen）表示：“这项研究确实有助于阐明我们应如何看待有丝分裂。过去，有丝分裂被认为是一种‘空白状态’，没有转录，也没有与基因活性相关的结构。而现在我们知道，情况并非完全如此。我们发现，结构始终存在，从未消失。”
研究人员还发现，随着染色体浓缩准备分裂，这些DNA环实际上会增强。这种收紧使远处的调控元件靠得更近，促使它们结合在一起。研究团队表示，这可能使细胞能够“记住”分裂前存在的遗传互作，并在分裂后重新建立这些互作。该研究的主要作者、2025届博士维拉特·戈尔（Viraat Goel）说：“这些发现有助于将基因组结构与其在调控基因开关功能方面联系起来，这是该领域数十年来的一个重大挑战。”
汉森与麻省理工学院医学工程与科学研究所的研究科学家爱德华·巴尼根（Edward Banigan）是这项研究的资深作者，该研究发表在《自然-结构与分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）杂志上。共同作者包括MIT教授列昂尼德·米尔尼（Leonid Mirny）以及宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的格尔德·布洛贝尔（Gerd Blobel）。
在过去的二十年中，科学家们发现，细胞核内的DNA会自我组织成3D环。许多这样的环使基因能够与远处的调控区域相互作用——有时相距数百万个碱基对——而另一些环则在有丝分裂期间形成，以紧密包装染色体。大多数此类图谱绘制依赖于一种名为Hi-C的工具，这是由MIT研究人员与马萨诸塞大学陈医学院的乔布·德克尔（Job Dekker）共同开发的技术。Hi-C的工作原理是将DNA切割成小片段，将细胞核中位置相近的片段连接起来，然后对它们进行测序，以确定哪些区域相互作用。尽管Hi-C有效，但它缺乏检测基因与被称为增强子的调控序列之间精细相互作用所需的分辨率。增强子是短DNA片段，通过与启动子（转录开始的区域）结合来激活基因。
2023年，汉森及其同事开发了一种下一代技术，能够以高达1000倍的精度绘制基因组结构。这种名为区域捕获Micro-C（Region-Capture Micro-C，RC-MC）的方法使用不同的酶将DNA切割成大小均匀的片段，并聚焦于基因组的较小部分。这使研究人员能够创建目标DNA区域的高详细度3D图谱。利用RC-MC，该团队发现了一种新的结构特征，并将其命名为“微区室（microcompartments）”。这些是微小的、高度连接的环，当附近的增强子和启动子相互结合时形成。
早期研究表明，微区室的形成机制与较大的3D基因组结构不同，但该团队尚不清楚具体机制。为了探索这一点，他们决定研究细胞经历有丝分裂时这些结构的变化。在这个阶段，染色体急剧压缩，以确保它们能够复制并均匀分配到子细胞中。在此过程中，被称为A/B区室和拓扑关联结构域（TADs）的大型基因组结构域通常会消失。
汉森说：“人们曾认为，在有丝分裂期间，几乎所有的基因转录都被关闭。在我们的论文发表之前，人们还认为所有与基因调控相关的3D结构都已丢失，取而代之的是压缩。每个细胞周期都是一次完全重置。”令他们惊讶的是，这些环并没有消失。事实上，随着细胞分裂，它们变得更加明显。汉森说：“我们开始这项研究时认为，有一点我们可以肯定，那就是有丝分裂中没有调控结构，然后我们意外地在有丝分裂中发现了结构。”利用他们的技术，研究人员还证实，如A/B区室和TADs等较大结构确实会在有丝分裂期间消失，这与之前的观察结果一致。
未参与这项研究的威尔康奈尔医学院医学分子生物学副教授埃菲·阿波斯托卢（Effie Apostolou）说：“这项研究利用RC-MC测定法前所未有的基因组分辨率，揭示了有丝分裂染色质组织的新的和令人惊讶的方面，这些方面是我们过去使用传统的基于3C的测定法所忽略的。作者们发现，与有丝分裂期间TADs和区室化显著丢失的众所周知的情况相反，精细尺度的‘微区室’——活性调控元件之间的嵌套相互作用——被维持甚至暂时增强。”
这一发现还可能解释长期观察到的在有丝分裂末期发生的基因转录爆发。自20世纪60年代以来，科学家们认为细胞分裂期间转录完全停止。然而，2016年和2017年的研究揭示，在转录再次关闭之前，存在短暂的基因活性峰值。在他们的新研究中，MIT团队发现，在有丝分裂期间，微区室更可能出现在细胞分裂期间活性峰值的基因附近。他们还发现，这些环似乎是有丝分裂期间基因组压缩的结果。这种压缩使增强子和启动子靠得更近，使它们能够结合在一起形成微区室。一旦形成，构成微区室的环可能会在某种程度上意外激活基因转录，然后被细胞关闭。当细胞完成分裂，进入G1期时，许多这些小环会变弱或消失。
汉森说：“这几乎就像有丝分裂中的这种转录峰值是一种不受欢迎的意外，它源于在有丝分裂期间为微区室形成创造了独特的有利环境。然后，当细胞进入G1期时，会迅速修剪和过滤掉许多这样的环。”
由于染色体压缩也会受到细胞大小和形状的影响，研究人员现在正在探索这些特征的变化如何影响基因组结构，进而影响基因调控。汉森说：“我们正在考虑一些细胞改变形状和大小的自然生物学环境，以及我们是否能够解释一些以前缺乏解释的3D基因组变化。另一个关键问题是，当细胞进入G1期时，如何选择保留哪些微区室和去除哪些微区室，以确保基因表达的保真度？”
这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会职业奖、布罗德研究所基因调控观察站、皮尤-斯图尔特癌症研究学者奖、马瑟斯基金会、MIT韦斯特韦基金、科赫研究所与丹娜-法伯/哈佛癌症中心的桥梁项目，以及美国国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）资助金。