黄热病毒入侵细胞的“门户”：多种LDLR家族成员参与其中

黄热病病毒（YFV）是正黄病毒属的原型病毒，感染人体后可引发发热综合征，严重时会进展为肝功能衰竭、出血乃至死亡。尽管研究数十年，YFV入侵细胞的受体一直不明确。本研究通过针对细胞表面蛋白的CRISPR-Cas9基因筛选技术，发现低密度脂蛋白受体（LDLR）家族成员LRP4是YFV的候选入侵受体。实验显示，敲除LRP4基因会显著降低细胞的YFV感染率，而补充或额外表达LRP4则会增加感染。与YFV同属一个抗原复合群的相关病毒，其感染也依赖LRP4。进一步研究发现，LRP4通过其低密度脂蛋白受体A型（LA）结构域与YFV包膜蛋白的III结构域结合，从而帮助病毒进入细胞。此外，可溶性的LRP4-Fc‘诱饵受体’（一种能结合病毒、阻止其入侵正常细胞的蛋白）在细胞培养中可中和YFV感染，在动物体内也能降低病毒载量。由于在LRP4缺陷细胞中仍观察到少量残余感染，研究人员进一步评估了其他LDLR家族成员是否参与YFV入侵，结果发现LRP1和VLDLR也是细胞培养中YFV感染的额外受体。动物实验显示，LRP1-Fc、LRP4-Fc和VLDLR-Fc这三种诱饵受体均能保护小鼠免受YFV感染，其中LRP1-Fc诱饵受体还能抑制移植了人肝细胞的小鼠体内的YFV感染及肝脏病变。在原代人肝细胞培养物中敲除LRP1基因，同样会降低YFV感染率。这些发现证实了多个LDLR家族成员在YFV入侵、感染及致病过程中发挥关键作用，这对多种新发正黄病毒的受体利用机制研究及防控策略研发具有重要意义。