线粒体蛋白FDX2的突变可缓解弗里德赖希共济失调

铁硫（Fe-S）簇是对细胞中数十种蛋白质活性至关重要的辅因子，参与电子传递链、三羧酸循环等关键过程。其合成在线粒体中由多种蛋白协作完成，其中frataxin作为半胱氨酸脱硫酶NFS1的变构激活剂，能促进铁硫簇形成。frataxin水平降低会引发弗里德赖希共济失调，这是一种常见的遗传性共济失调，患者寿命平均仅37.5年。

研究发现，酵母、秀丽隐杆线虫和人类细胞在低氧环境下可耐受frataxin缺失，这为筛选绕过frataxin需求的突变体提供了可能。通过在秀丽隐杆线虫中进行正向遗传筛选，发现FDX2/fdx-2或NFS1/nfs-1基因的显性错义突变能挽救frataxin缺失动物的生长发育缺陷。这些突变位于FDX2与NFS1的结合界面，可部分恢复铁硫簇生成，提升电子传递链复合物水平。

进一步研究表明，过量FDX2会抑制NFS1活性及铁硫簇合成，而降低野生型FDX2水平（如通过杂合突变）可减少其与NFS1的结合，从而在缺乏frataxin时恢复铁硫簇合成。在弗里德赖希共济失调小鼠模型中，降低Fdx2表达能缓解神经缺陷。这些结果提示，通过部分敲低FDX2以恢复frataxin与FDX2的平衡，可能成为治疗该疾病的新策略。