唐氏综合征导致心脏缺陷的新机制：一种蛋白质的“重编程”作用

非整倍体（染色体数目异常）可导致特定的出生缺陷，其中唐氏综合征（21三体综合征）是最常见的遗传性非整倍体疾病，每700例活产儿中约1例，且母亲年龄越大发病率越高。唐氏综合征患者除了神经、肌肉骨骼和颅面发育异常外，约半数会患有先天性心脏病（CHDs），这是普通人群中最常见的出生缺陷类型。其中，间隔缺损（心腔壁分隔不完全）最为常见，而房室间隔缺损这种涉及心房和心室连通的罕见缺陷，在唐氏综合征患者的先天性心脏病病例中占比约45%，发病率比普通人群高1000倍。尽管此前研究发现21号染色体上存在与心脏缺陷相关的“关键区域”，涉及DYRK1A、干扰素受体基因簇、DSCAM等基因，但这些基因的作用机制尚不明确，且可能存在其他未被识别的关键基因。

为解决这一问题，研究团队借助单细胞基因组学、CRISPR基因编辑等技术，开展了系统研究。他们使用来自唐氏综合征嵌合体患者的诱导多能干细胞（hiPSCs），将21三体细胞与同源的二倍体细胞（来自同一人）进行对比。通过单细胞RNA测序发现，21三体状态下，负责房室管发育的特化心肌细胞（AVCMs）的基因表达特征发生异常，向心室心肌细胞的状态转变。

为找出21号染色体上的关键基因，团队利用CRISPR激活技术（CRISPRa）结合单细胞RNA测序筛选（CROP-seq），对心脏发育过程中表达的21号染色体基因进行筛查。结果显示，HMGN1基因的过表达会模拟21三体导致的AVCMs异常转变；而在三体细胞中删除一个HMGN1等位基因，可恢复正常的基因表达模式。

在21三体小鼠模型中，研究人员进一步验证了这一发现：减少Hmgn1基因的剂量（从三个拷贝减为两个）能纠正AVCMs的异常转录状态，并显著降低心脏瓣膜和间隔缺损的发生率，有效挽救心脏发育缺陷。

综上，该研究证实HMGN1是21三体中房室管发育和心脏间隔形成的剂量敏感调节因子。这一发现不仅揭示了唐氏综合征相关先天性心脏病的新机制，还为利用同源系统解析复杂遗传综合征中的致病基因提供了重要研究范式。