DNA复制时，PAF15与PCNA的“耗尽”如何决定哪条DNA链先复制

本文揭示了真核细胞DNA复制过程中一个此前未被认识的关键限速机制：一种低丰度蛋白PAF15对复制叉上PCNA蛋白的‘剂量依赖性’和‘链特异性’调控。在正常DNA复制中，PAF15几乎全部结合在染色质上，几乎没有游离储备；它通过高亲和力的PIP基序特异性结合在滞后链的PCNA上，并占据PCNA环绕DNA的通道，从而保护PCNA及其相关酶不被ATAD5–RFC复合物过早卸载。这确保了冈崎片段的成熟和表观遗传信息（如DNA甲基化）的准确传递。一旦S期检查点失灵（如ATR抑制），引发过多复制起点激活，有限的PAF15便迅速耗尽，导致滞后链PCNA大量丢失、DNA合成受阻，进而触发复制灾难。研究还发现，PAF15过量同样致命——它会错误地结合到前导链PCNA上，干扰复制叉前进；而Timeless–Claspin复合物则像‘守门员’，在前导链上阻止PAF15入侵。最终，转录因子E2F4通过抑制PAF15基因表达，精细调控其蛋白水平，维持PAF15与PCNA的恰当比例。这一发现将局部的滞后链加工能力与全局的复制动态紧密联系起来，为理解癌症发生（PAF15常在肿瘤中高表达）及开发靶向复制压力的治疗策略提供了新思路。