基因突变导致心脏脂肪失衡引发心肌病

心肌病是全球心力衰竭和心源性猝死的主要诱因之一，扩张型心肌病尤为常见。PIEZO1作为机械敏感性离子通道，能将心肌细胞的机械牵拉转化为钙离子信号，参与心脏代偿反应，但其突变与心肌病的关系尚不明确。本研究中，一名31岁男性患者携带PIEZO1 D669Y变异，表现为急性心力衰竭、严重心肌铁沉积及扩张型心肌病。尽管铁螯合剂治疗降低了血清铁蛋白，但心肌铁沉积未改善，心功能却逐渐恢复，提示铁过载并非唯一病因。
为探究机制，研究人员构建了PIEZO1 D674Y功能获得性突变小鼠及心肌细胞特异性过表达PIEZO1的转基因小鼠。结果显示，这些小鼠在3月龄（无明显铁过载时）即出现心脏功能障碍、心腔扩大和心肌纤维化，雌鼠发病较雄鼠延迟。进一步研究发现，PIEZO1功能获得性突变通过增强通道活性，使心肌细胞内钙离子水平升高，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII），导致叉头框蛋白O3（FOXO3）磷酸化失活并下调表达。FOXO3是脂质代谢的关键调控因子，其功能异常导致心肌细胞脂质代谢通路受抑，脂肪酸β氧化减弱，脂质滴蓄积，引发脂毒性损伤。
此外，用药物（如GsMTx4）抑制PIEZO1通道活性或过表达FOXO3，可显著改善突变小鼠的心脏功能和脂质代谢紊乱。该研究表明，PIEZO1功能获得性突变通过铁过载之外的脂质代谢紊乱机制导致心肌病，挑战了临床对铁相关机制的单一关注，为心肌病的分子诊断、预后评估及治疗提供了新见解，并提示PIEZO1可能成为心肌病遗传筛查的重要候选基因。