手术前的结构揭示DNA损伤修复的奥秘

核苷酸切除修复（NER）的作用是从基因组DNA中清除大块加合物，从而预防对紫外线敏感的疾病（如着色性干皮病）、癌症以及早衰等。在全局基因组修复中，最初由XPC识别损伤；而在转录偶联修复中，则由停滞的RNA聚合酶识别损伤。之后，包含ATP酶XPB和XPD的TFIIH以及其他NER因子（XPA、XPF、XPG和RPA）会将损伤部位及周围的DNA双链解开，形成一个包含约27个核苷酸的DNA泡。特异性作用于双链-单链（ds-ss）连接点的核酸内切酶XPF和XPG分别在损伤部位的5′端和3′端切割DNA。本研究报告了由ATP酶驱动、依赖损伤的DNA泡形成过程，以及完整NER因子为进行双切割而排列的功能步骤和原子结构。将近30个碱基对的DNA解旋主要依赖于双链DNA转位酶XPB以及双链分隔因子XPA和XPF。XPD与XPF在5′端ds-ss连接点处结合损伤链。只有当XPG结合到3′端ds-ss连接点后，XPF才会切割损伤链。XPF的ERCC1亚基有助于DNA链分离，并将RPA募集到非损伤链上。这些发现为理解人类疾病的成因以及寻找提高化疗效果的潜在靶点提供了见解。