科学家首次清晰揭示DNA液滴内部结构

为实现DNA压缩进细胞核，DNA会缠绕在蛋白质上形成核小体。这些核小体像串在绳子上的珠子一样连接起来，折叠成染色质纤维，然后进一步紧密压缩以适应细胞核内的空间。

探索DNA如何达到最紧密压缩状态

多年来，研究人员一直不清楚染色质这种额外的压缩层级是如何发生的。2019年，霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员迈克尔·罗森及其在德克萨斯大学西南医学中心的团队报告称，实验室制造的核小体会自然聚集形成无膜小液滴，即“凝聚体”。他们发现这一过程通过相分离实现，这种现象类似于水中形成油滴，并且他们认为这反映了活细胞内染色质的凝聚方式。

染色质凝聚体由数十万个快速移动的分子组成。当这些分子聚集在一起时，会表现出单个分子所不具备的“涌现特性”。这些群体行为决定了凝聚体的形成方式及其物理特性的维持。

为了详细了解这些特性，科学家需要观察液滴内部深处的染色质纤维和核小体。如今，罗森的团队与HHMI研究员伊丽莎白·维拉（加州大学圣地亚哥分校）、罗莎娜·科莱帕多-格瓦拉（剑桥大学）以及余志恒（HHMI珍利亚研究园区）合作，实现了这一目标。

高分辨率成像揭示液滴结构

利用珍利亚研究园区的先进成像工具，研究人员捕捉到了迄今为止合成染色质凝聚体内部分子排列的最详细视图。这些图像直接展示了染色质纤维和核小体在液滴状结构中的包装方式。同样的成像方法也被用于检查实际细胞内的染色质。

通过将这些图像与计算机模拟和光学显微镜相结合，团队分析了合成凝聚体内的分子结构和相互作用。这使他们能够开始揭示液滴的形成方式和行为规律。

一项重要发现是，核小体之间的连接DNA长度会影响结构的整体排列。这种排列决定了染色质纤维如何相互作用，并塑造了凝聚体内的网络结构。

这些特征解释了为什么有些染色质纤维比其他纤维更容易发生相分离，以及为什么由不同类型染色质构建的凝聚体具有不同的材料特性。研究人员还发现，合成凝聚体与细胞中发现的压缩染色质非常相似。

“这项工作首次让我们能够将单个分子的结构与它们凝聚体的宏观特性联系起来，”罗森说，“我确信我们只是触及了冰山一角——我们和其他人将会找到更好的方法来研究中观尺度上的结构-功能关系。”

理解凝聚的更广泛框架

这些发现的意义远不止于染色质。这种研究方法为研究多种生物分子凝聚体提供了模型，这些无膜小液滴参与从基因调控到应激反应等重要细胞任务。

了解这些结构如何组装和运作，或许还能揭示当凝聚过程被破坏时会发生什么——这一问题被认为与从神经退行性疾病到癌症等多种疾病有关。

“通过这项研究，我们将更好地理解异常凝聚如何导致不同疾病，这有可能帮助我们开发新一代疗法，”罗森实验室的博士后科学家、这项新研究的主要作者周华斌说。