科学家发现肠道中隐藏的“衰老开关”会增加癌症风险

一项发表在《自然·衰老》上的新研究表明，这些变化遵循明确的模式，而非随机出现。该国际研究团队由意大利都灵大学的弗朗西斯科·内里教授领导。科学家们发现了一个他们称之为ACCA（衰老和结直肠癌相关）漂移的过程，即表观遗传标记的逐渐变化，这种变化会随着人们年龄的增长而加剧。“我们观察到一种随着年龄增长而越来越明显的表观遗传模式，”内里教授说，他曾是耶拿莱布尼茨衰老研究所——弗里茨·李普曼研究所的小组负责人。

衰老模式与癌症风险相关

受这种漂移影响最大的基因是那些有助于维持正常组织平衡的基因。其中许多基因通过Wnt信号通路参与肠道内壁的更新。当这些基因发生改变时，肠道的自我修复能力开始减弱。

研究人员发现，这种漂移模式不仅出现在衰老的肠道组织中，在他们分析的几乎所有结直肠癌样本中也存在。这种重叠表明，衰老的干细胞可能会创造出更容易诱发癌症的条件。

肠道内的“衰老拼图”

一个惊人的发现是，衰老对肠道的影响并不均匀。肠道由称为隐窝的微小结构组成，每个隐窝由单个干细胞形成。如果该干细胞发生表观遗传变化，隐窝内的所有细胞都会继承这些变化。

安娜·克雷佩洛娃博士解释了这个过程如何展开：“随着时间的推移，组织中出现越来越多具有较老表观遗传特征的区域。通过隐窝分裂的自然过程，这些区域不断扩大，并且可以在多年内持续生长。”

因此，老年人的肠道变成了年轻和年老隐窝的混合体。一些区域保持相对健康，而另一些区域则更容易产生受损细胞，从而增加癌症生长的机会。

铁流失破坏DNA修复

研究人员还揭示了这种表观遗传漂移发生的原因。随着肠道细胞老化，它们吸收的铁减少，释放的铁增多。这降低了细胞核内可用的二价铁含量。二价铁对TET（十-十一易位）酶的正常功能至关重要，该酶通常有助于去除多余的DNA甲基化。

当铁水平下降时，这些酶的工作效率降低。结果，多余的DNA甲基化无法被分解而保留下来。

“当细胞中没有足够的铁时，错误的标记会留在DNA上。细胞失去了去除这些标记的能力，”安娜·克雷佩洛娃博士说。随着TET活性下降，DNA甲基化积累，关键基因被关闭，进入“沉默”状态。这种连锁反应进一步加速了表观遗传漂移。

炎症加速衰老过程

肠道中与年龄相关的炎症使问题更加严重。研究团队表明，即使是轻微的炎症信号也会破坏细胞内的铁平衡，并给新陈代谢带来额外压力。同时，Wnt信号减弱，降低了干细胞保持活跃和健康的能力。

铁失衡、炎症和Wnt信号减弱共同加速了表观遗传漂移。因此，肠道衰老可能比科学家之前认为的开始得更早，进展得更快。

肠道衰老可以减缓吗？

尽管这些过程很复杂，但研究结果带来了一些希望。在使用类器官培养物（从干细胞培育的微型肠道模型）进行的实验室实验中，研究人员能够减缓或部分逆转表观遗传漂移。他们通过恢复铁吸收或直接增强Wnt信号实现了这一点。

这两种方法都重新激活了TET酶，使细胞能够再次开始清除多余的DNA甲基化。“这意味着表观遗传衰老不一定是固定的最终状态，”安娜·克雷佩洛娃博士说。“我们首次看到，有可能调整位于细胞分子核心深处的衰老参数。”