手性分子如何精准合成：利用手性试剂的定向连接反应

过渡金属催化的交叉偶联反应已影响分子科学各领域（如化学生物学、材料科学、农药和药物合成），并获诺贝尔奖等认可，但在C(sp³)偶联 partners（反应伙伴）开发上仍有空白。手性分子框架在科研中至关重要，将交叉偶联拓展到C(sp³)键的立体选择性构建意义重大。

实现交叉偶联立体控制的策略主要有三种：一是底物控制的非对映选择性反应，通过反应物中已有立体化学元素控制新立体中心形成，虽影响大但依赖预存立体结构且难生成非对映体；二是催化剂控制的对映收敛交叉偶联，用手性催化剂将外消旋底物转化为对映体富集产物，需底物能外消旋化且有特定官能团；三是立体专一性策略，使用对映体富集底物，反应中保持其对映体过量值，无需特定官能团，应用广泛，是本文综述重点（聚焦未活化的对映体富集试剂）。

**有机锂试剂**：亲核性强但构型稳定性低（-100°C下稳定不足1小时）。Knochel团队开发低温锂-碘交换、原位淬灭、流动化学等方法提升稳定性和立体专一性，铜介导偶联可提高稳定性（-50°C稳定）并拓展亲电试剂范围，已用于天然产物全合成。

**有机镁试剂**：比有机锂构型更稳定（-78°C稳定），可通过镁-亚砜交换、混合烷基镁试剂等制备。Kumada-Corriu偶联中，Ni/Pd催化剂显示良好立体专一性，铁/钴催化剂则会部分外消旋。

**有机锌试剂**：亲核性较弱，C-Zn键共价性强，构型稳定性高（室温稳定）。通过硼-锌交换（经σ键复分解立体保持）、锂-锌转金属等制备，可参与Negishi偶联、铜介导反应等。

**有机硼试剂**：有机硼酸酯等稳定性高且构型稳定，但亲核性弱致偶联难。三烷基硼在Pd/Ni催化下立体保持偶联；硼酸酯需活化（如叔丁基锂生成硼酸盐复合物），实现铜介导与多种亲电试剂偶联。

**其他试剂**：有机锡用carbastannatrane“假配体”实现选择性转移，Pd催化下可立体保持或翻转偶联；有机锗类似，与硼酸酯正交反应；有机硅中未活化二级烷基硅烷偶联难，环状硅酸盐活化是新方向。磺酰肼虽非有机金属，但对映体富集的磺酰肼可在Ni催化下立体保持自由基交叉偶联，拓展了亲核试剂范围。

未来方向：开发构型稳定试剂的实用合成法、拓展偶联反应，解决未活化三级试剂、烷基硅/锗试剂偶联难题，探索非有机金属官能团参与的立体专一性C-C键形成新策略。