奥密克戎刺突蛋白“半融合”状态如何阻碍抗体结合

理解新冠病毒刺突蛋白的构象变化，对研发广谱抗冠状病毒疗法至关重要。本研究聚焦于刺突蛋白上一个名为S2′-螺旋（位于815–825位残基，以S2′切割位点为中心）的关键表位：它在未结合受体的‘预融合’状态下被深埋，仅在刺突蛋白与人体ACE2受体结合后形成的‘早期融合中间态’中短暂暴露。研究人员通过功能实验与冷冻电镜结构解析证实，抗体76E1正是特异性识别这种开放的早期融合中间态，并与呈螺旋构象的S2′-螺旋紧密结合。

然而，奥密克戎变异株（如XBB.1.5、BF.7等）发展出了多重逃逸机制：第一，其刺突蛋白在早期融合中间态中发生微小但关键的构象偏移（特别是S2′-螺旋位置变化），加上S1亚基与ACE2之间的距离受限，造成空间位阻，使常规大小的76E1抗体难以接近靶点；第二，奥密克戎更依赖内吞体中的组织蛋白酶（如CTSL）进行S2′位点切割，而该途径不依赖TMPRSS2蛋白酶，导致76E1无法有效抑制这一关键切割步骤；第三，H655Y突变是上述两种逃逸机制的核心驱动因素——它直接加剧了空间位阻，并强化了对组织蛋白酶通路的依赖。

研究进一步发现，抗体的物理尺寸直接影响其能否进入狭窄的靶点空腔：将全长抗体（IgG）逐步简化为Fab片段、再进一步缩小为单链抗体（scFv），显著提升了其穿透能力和结合效率。经尺寸优化后的scFv形式76E1，不仅能完全克服奥密克戎的逃逸，还能高效中和包括原始毒株、SARS-CoV-1（非典病毒）及HCoV-229E（一种常见感冒冠状病毒）在内的多种人类冠状病毒。这表明，靶向S2′-螺旋的小分子或微型生物制剂，是一条极具前景的‘泛冠状病毒’治疗策略路径。