“中国千人泛基因组”助力医学研究与人群遗传学

本文介绍了“1000中国泛基因组”（1KCP）项目的重要成果。传统人类参考基因组（如GRCh38）仅基于少数个体构建，难以全面反映人群遗传多样性，尤其在检测大型复杂变异（如结构变异SV、串联重复TR）方面存在明显局限。为此，研究团队对1116名中国志愿者进行了高深度短读长与长读长测序，并创新性地采用“泛基因组引导的基因组组装”（PIGA）流程，成功构建了高质量二倍体基因组组装。基于这些数据，团队构建了迄今最全面的中国人群泛基因组图谱，其中新增了4.05亿碱基对（bp）未被现有参考基因组覆盖的序列，包括2620万bp的功能性基因区和调控元件。该图谱系统收录了3540万个微小变异、11万个结构变异、48.5万个串联重复位点及86万个嵌套变异（即存在于非参考序列中的新变异）。研究进一步发现，这些复杂变异显著影响基因表达：例如，某些结构变异可直接破坏基因编码区；某些串联重复序列的扩增与神经退行性疾病等密切相关；血红蛋白结合蛋白（HP）基因簇存在多种结构单倍型，与血脂水平显著关联；人类白细胞抗原（HLA）基因的四字段分型精度大幅提升，揭示了更精细的连锁不平衡结构。此外，团队还开发了支持多类型变异联合分析的表达数量性状基因座（eQTL）分析方法，发现了3256个由复杂变异驱动的调控信号；并建立了首个面向多类型变异的全基因组填补（imputation）参考面板，显著提升了后续关联分析的分辨率。总之，1KCP项目不仅极大丰富了人类泛基因组资源，更从医学和群体遗传学角度，为理解复杂变异的功能意义、推动精准健康提供了坚实基础。