眼睛里的微生物：不只是表面那么简单

科学领域从不缺乏意外之喜，安东尼·圣莱杰及其研究团队对此深有体会。他们原本想研究小鼠眼表的微生物，却苦于无法在实验室培养出这些细菌。后来，一个偶然的瞬间改变了一切。“当时我们正在培养细菌，不小心把一个培养皿忘在了培养箱里，”宾夕法尼亚大学匹兹堡分校的眼部免疫学家安东尼·圣莱杰解释道。一周后，团队发现培养皿中长出了一种细菌。起初圣莱杰以为是污染，但团队重新操作并让微生物繁殖一周后，目标细菌——马氏棒状杆菌（Corynebacterium mastitidis）再次生长。原来这种细菌生长缓慢，需要更多时间繁殖。“可以说，我的整个研究项目都多亏了那个被遗忘的培养皿。”圣莱杰开玩笑道。

多年来，人们一直认为眼睛是无菌的。但研究人员坚持不懈地尝试从眼表少量样本中培养细菌，再加上基因测序技术的进步——无需先在培养皿中培养微生物就能读取其 DNA 或 RNA——这些都表明眼睛拥有自己的微生物组。眼表上，每 100 个人体细胞大约对应 6 个细菌，而人体结肠估计有 39 万亿个细菌，是体内细菌密度最高的部位。一些眼科医生称眼睛为“少菌环境”，但即便如此，微生物对眼部健康仍可能产生显著影响。

葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌和棒状杆菌等一些细菌正逐渐被证实是眼部微生物组中的重要成员。同时，研究人员也在努力探索肠道及身体其他部位的微生物如何影响眼部健康。这些见解有望为多种眼部疾病带来更有效的治疗方法，包括痛苦的干眼症以及可能导致失明的青光眼等。

研究眼部微生物组的学者主要关注眼表，包括覆盖眼白的透明组织结膜和覆盖虹膜、瞳孔的角膜。宏基因组分析（一种无需在实验室培养就能对大量微生物进行测序的方法）已被用于研究眼内液体，但科学家们仍不确定眼内是否存在微生物群落。“迄今为止，试图确定眼内微生物组的研究尚未发现令人信服的定植证据。”西雅图华盛顿大学的眼科医生拉塞尔·范·盖尔德说。

眼表细菌的种类和数量似乎会影响宿主的健康。葡萄球菌、棒状杆菌和乳杆菌等一些细菌属被认为是有益的。“在健康的眼睛中，它们有助于维持眼表的稳定。”意大利乌迪内大学医院的眼科医生马可·泽皮耶里说道。如果微生物群失衡（即生态失调），问题就会接踵而至。例如，青光眼患者眼内假单胞菌和不动杆菌的数量更多，这种变化可能引发炎症，加速疾病进展——青光眼会导致眼内压升高，最终可能损伤视神经。即使是看似有益的细菌过度繁殖，也可能引发威胁视力的感染，如细菌性角膜炎。

眼表生态失调还可能引发睑缘炎（眼睑肿胀的一种疾病）和结膜炎。严重的结膜炎可能导致眼部瘢痕形成，且通常与眼部微生物组中可检测到的病毒有关。“在美国，大多数结膜炎——可能超过四分之三——都是病毒性的。”范·盖尔德说。他参与了美国国家眼科研究所于 2023 年启动的“眼部微生物组计划”，该联盟通过先进测序技术发现，仅通过结膜炎患者体内腺病毒的序列就能预测谁的角膜会形成瘢痕，且宿主因素并不重要。

眼部微生物组还包括真菌。与细菌和病毒一样，真菌生态失调也可能导致严重的眼部疾病，如曲霉菌或念珠菌过度繁殖可引发真菌性角膜炎。眼表真菌多样性的缺乏似乎与干燥综合征（一种影响产液腺体的自身免疫性疾病）症状恶化相关，患者会出现干眼症，眼睛灼痛难忍。

对干燥综合征的研究还揭示了身体其他部位微生物群对眼部健康的影响。“这些患者的肠道微生物组与健康对照组不同。”得克萨斯州休斯顿贝勒医学院的微生物学家劳拉·谢弗说道。她的团队用无菌小鼠做实验，让其肠道定植干燥综合征患者或健康人的肠道细菌，结果发现，暴露于干眼症诱发因素时，定植患者肠道细菌的小鼠角膜损伤更严重。研究人员提出，肠道生态失调可能导致肠道屏障功能障碍，使细菌及其代谢物到达视网膜和视神经，引发炎症等问题。干眼症影响着美国约 10% 的成年人，在其他国家比例高达 30%，解开其谜团意义重大。

肠道微生物组还与年龄相关性黄斑变性（全球约 2 亿人受影响的致盲疾病）有关，尽管研究结果存在矛盾，但肠道中促进炎症的细菌变化与该病存在关联。肠 - 眼轴的更多线索来自炎症性肠病（IBD）患者，约 10% 的 IBD 患者会出现结膜炎等眼部问题。此外，科学家还在研究肺 - 眼相互作用、隐形眼镜对眼表微生物组的影响等。

弄清楚眼部疾病是感染直接导致还是微生物诱发炎症所致，可能为治疗指明方向。目前治疗方法多有副作用，若能确定微生物元凶，有望开发针对病因的疗法。研究目标之一是找到将眼表微生物与致盲疾病联系起来的分子信号，这类生物标志物可用于诊断、治疗和预防。“眼部微生物组计划”若能确定核心微生物组成，将为相关研究提供重要参考，但还需更多研究弄清已发现微生物的作用。

科学家希望解开的谜团之一是：眼睛如何维持健康环境？“一个完全暴露在环境中的组织，怎么能不被大量微生物定植呢？”范·盖尔德问道。研究表明，共生微生物可能通过调动第一道免疫防线帮助眼睛抵御入侵者。圣莱杰团队偶然发现的马氏棒状杆菌似乎就是这样一种细菌。小鼠实验显示，它能诱导眼表免疫细胞释放白细胞介素 -17，招募白细胞并促使泪液释放抗菌肽，保护眼睛免受白色念珠菌和铜绿假单胞菌感染。

圣莱杰计划改造能定植于眼睛的细菌，使其长期递送免疫调节分子。他的团队已成功对马氏棒状杆菌进行基因工程改造，使其分泌抑制炎症的白细胞介素 -10，预印本研究显示这种细菌能提高小鼠角膜愈合能力。“就像肠道益生菌，我们正尝试研发眼部益生菌。”圣莱杰说。尽管眼睛微生物数量远不及肠道，但科学家正日益了解它们在视力中的作用及如何加以利用。