病毒诱发的基因突变或导致膀胱癌发生

人类尿路上皮细胞癌变通常伴随着大量由抗病毒酶APOBEC3（载脂蛋白B mRNA编辑酶催化亚基样3）引起的突变，但一直缺乏明确的病毒病因。本研究揭示，BK多瘤病毒（BKPyV）感染可能是这一过程的关键驱动因素。BKPyV是一种常见的儿童期感染病毒，在成年人群中血清阳性率高达95%，并在肾脏肾小管上皮细胞中持续潜伏，随年龄增长其在尿液中的检出率也会上升。在免疫抑制状态下（如器官移植后），该病毒可重新激活，增加肾病、膀胱炎及膀胱癌等疾病风险。

研究通过多种人类尿路上皮模型（包括分化的正常人类尿路上皮细胞培养物、输尿管器官培养模型及CRISPR编辑的HBLAK细胞系）发现，BKPyV感染尿路上皮后会触发先天抗病毒反应，尤其是Ⅰ型和Ⅲ型干扰素信号通路的激活。这一信号通路会诱导APOBEC3A和APOBEC3B酶的表达。值得注意的是，这些酶不仅作用于病毒基因组，还会对邻近未受感染的“旁观者细胞”的基因组造成损伤，导致特征性的APOBEC3突变（如SBS2和SBS13单碱基替换信号），其突变模式与肌层浸润性膀胱癌患者肿瘤中的突变特征高度一致。

进一步研究显示，敲除APOBEC3A和APOBEC3B基因后，这些突变信号完全消失，证实了这两种酶在突变产生中的核心作用。通过流式细胞术结合纳米测序（FACS-NanoSeq）分析发现，APOBEC3高表达且病毒大T抗原（LT-Ag）低表达的旁观者细胞亚群，其突变负荷显著增加。临床样本（如BKPyV相关性出血性膀胱炎活检组织）也观察到APOBEC3阳性但病毒蛋白阴性的尿路上皮细胞，支持了旁观者细胞突变的存在。

这种“转突变发生”（transmutagenesis）机制——即感染细胞附近的未感染细胞因旁分泌干扰素信号而获得致癌突变——解释了为何大多数膀胱癌虽缺乏病毒基因组，却富含APOBEC3突变信号。研究提示，BKPyV可能是尿路上皮癌的一个广泛存在的触发因素，而抗病毒干预有望预防大量此类癌症的发生。