一种疾病模型资源揭示了癌症在不同器官中演变的关键规律

癌症基因组测序已揭示不同组织癌症的遗传改变存在显著差异，但其进化机制尚未完全明确。细胞类型对致癌基因的转化敏感性不同，同一致癌基因在不同组织中会与不同次级改变协同作用，癌症基因的等位基因失衡模式也较复杂。

为解决非人类细胞系资源有限的问题，本研究构建了小鼠癌症细胞系图谱（MCCA），包含来自81种小鼠癌症模型的590个细胞系，覆盖22个谱系和46种疾病类型，并通过交互式网站（www.mcca.tum.de）提供多层分子、表型和临床元数据。MCCA细胞系经过严格的质量控制，包括支原体检测、基因分型等，并进行了基因组、转录组测序，以及细胞形态学分级、组织病理学分类等表征。

整合分析显示，MCCA转录组的分离受细胞谱系、细胞状态、疾病类型、基因型等多种参数驱动。通过与人类癌症细胞系百科全书（CCLE）的转录组比较，发现MCCA涵盖了广泛的人类疾病表型和分子背景，例如小鼠T细胞肿瘤与人类T细胞白血病/淋巴瘤聚类，B细胞肿瘤与人类对应类型对齐。

MCCA的免疫表型分析对免疫competent移植模型至关重要。研究开发了从基因组测序数据推断品系背景、MHC单倍型和性别的方法：通过29个近交系小鼠的SNP模式确定15个谱系相关品系群，识别109万个特征SNP用于品系组成检测；将MHC基因座分为6个基因簇，基于4.4万个特征SNP确定MHC单倍型；结合基因背景、MHC单倍型和性别信息确定所有细胞系的免疫表型，指导移植受体选择。

在移植实验中，细胞系的体细胞突变和品系特异性种系变异均可影响肿瘤突变负荷（TMB）和免疫原性。例如，将C57BL/6背景但含129相关SNP的胰腺癌细胞系移植到C57BL/6小鼠中，129种系变异会增加“有效”TMB，使其与人类癌症相当。

针对KRAS这一最常见的人类致癌基因，研究分析了MCCA中胰腺、肺和肠道癌的Kras等位基因失衡。发现KRAS突变体等位基因剂量增加（iGD）在不同实体瘤中常见，且与患者生存期缩短相关，表明其受正选择。在进化时间上，胰腺中KRAS iGD在癌前病变早期出现，肺中在癌阶段，肠道中在癌和转移阶段。

功能研究显示，KRAS效应具有剂量和组织依赖性：胰腺和肺中，高KRAS剂量诱导侵袭和胚胎程序激活，表现为离散型生长；肠道中则诱导增殖，无离散表型。胰腺的去分化是KRAS剂量敏感的，高KRAS剂量诱导导管细胞向早期胰腺祖细胞样状态转换，而TGFβ信号失活可促进腺泡去分化，减少对KRAS iGD的选择压力。

在肠道中，KRAS单等位基因激活诱导增生，而WNT通路突变（如Apc、Ctnnb1）在腺瘤阶段出现，阻断分化，使KRAS iGD能克隆性扩增。KRAS与肿瘤抑制基因的相互作用具有组织特异性：CDKN2A在胰腺中表达高、染色质活跃，其纯合缺失常见（82%），且先于KRAS iGD发生；肺和肠道中CDKN2A表达低、受Polycomb抑制，纯合缺失罕见（5%-11%），KRAS iGD可先于CDKN2A缺失。

总之，本研究通过MCCA资源揭示了KRAS驱动癌症在不同组织中进化的规则和机制，支持具有可预测轨迹的确定性癌症进化模型，为理解癌症基因组提供了重要进展。