首款可调节胆汁酸分泌的肝脏疾病治疗新药

核受体是调控人体代谢的核心‘开关’，但现有药物若长期、持续地激活这些受体（如FXR受体），往往疗效下降且毒性明显。本研究提出一种全新思路：让药物作用方式与人体自身的生理节律相匹配。研究人员据此设计出新药‘林那非索’——一种强效、非胆汁酸结构的FXR受体激动剂。该药被特别优化为在体内快速清除，从而实现‘脉冲式’激活FXR，精准复刻人体胆汁酸天然的昼夜波动规律。在多种动物模型中，林那非索对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）均展现出稳健疗效。基因表达分析显示，与长效FXR激动剂不同，林那非索能维持FXR信号的自然节律，不导致受体数量减少，也避免了大范围基因表达紊乱。进一步实验证明：只要FXR被持续激活（无论用哪种药物），就会引发严重毒性——这说明‘激活时长’本身是决定药物安全窗的关键因素。在Ⅰ期临床试验中，健康受试者每日口服一次林那非索后，体内FXR通路仅出现短暂、可控的激活：一方面显著升高FGF19（一种调控胆汁酸合成的关键激素），另一方面明显降低C4（反映肝脏胆汁酸合成水平的指标），全程未观察到任何与药物相关的不良反应。综上，该研究首次从机制上证实‘脉冲式FXR激活’是一种科学合理、易于临床转化的新策略，并确立林那非索为首个以此原理开发的胆汁酸相关肝病治疗药物。