基因筛查发现：P2Y2-整合素通路能稳定肺癌中的EGFR突变

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。表皮生长因子受体（EGFR）激活突变（如19del和L858R）在东南亚肺腺癌患者中占40%-60%，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，但易出现T790M、C797S等耐药突变，导致治疗失败。研究发现EGFR突变体比野生型更稳定，但其稳定机制尚不明确。

为探索这一机制，研究团队通过全基因组RNA干扰筛选，在H1299细胞（内源性EGFR水平低）中稳定表达EGFR-19del-GFP，筛选影响突变体稳定性的基因。结果发现P2Y2受体是关键稳定因子：敲低P2Y2后，EGFR突变体蛋白水平显著下降，下游AKT信号减弱，而对野生型EGFR影响较小。机制上，EGFR突变细胞会升高细胞外ATP水平，ATP激活P2Y2后，与整合素β1结合形成P2Y2-整合素β1-EGFR复合物，该复合物富集在内涵体中，阻止EGFR突变体被溶酶体降解。

临床样本分析显示，NSCLC患者肿瘤组织中P2Y2和整合素β1表达高于正常组织。细胞和动物实验表明，抑制P2Y2（如使用kaempferol）或整合素β1，可降低EGFR突变体水平，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和体内成瘤，尤其对TKI耐药突变（如C797S）有效。联合抑制P2Y2和FAK（整合素下游分子）能更强地抑制耐药细胞增殖。

该研究揭示了EGFR突变体通过“升高细胞外ATP→激活P2Y2→形成复合物→维持自身稳定”的新机制，为克服EGFR-TKI耐药提供了新策略，即靶向P2Y2-整合素β1轴。