一个隐秘的循环正在助长致命的胰腺癌

2023年，冷泉港实验室（CSHL）阿德里安·克雷纳教授团队的研究人员发现一种名为SRSF1的蛋白质是胰腺癌（PDAC）肿瘤形成的早期触发因子。通过深入研究该研究的数据，由前CSHL研究生亚历山大·克拉尔领导的新团队发现，SRSF1并非单独起作用，而是作为三部分分子系统的一部分，推动癌症变得更具侵袭性。

“我们的理论是，SRSF1水平升高引起的一些变化在我们观察到的肿瘤加速生长中发挥了作用，”克拉尔解释道。“我们聚焦于一个我们认为可能是这一过程重要驱动因子的分子，名为极光激酶A（AURKA）。我们发现它是一个复杂调控回路的一部分，该回路不仅包括AURKA和SRSF1，还包括另一个关键致癌基因MYC。”

自我强化癌症回路的工作原理：在这个系统中，SRSF1通过一种称为选择性剪接的机制改变AURKA的遗传指令加工方式，从而控制AURKA。这导致AURKA水平升高，进而帮助稳定和保护MYC蛋白。反过来，MYC促进SRSF1的产生，使整个过程再次启动，让促癌循环持续下去。

“这个回路的部分片段以前就为人所知，但直到现在我们才掌握全貌，”克雷纳说。“一旦我们确定AURKA的选择性剪接参与其中，我们就可以开始研究破坏它的方法。”

用单一靶点瓦解回路：为了干扰这一过程，团队设计了一种反义寡核苷酸（ASO），旨在改变AURKA的剪接方式。ASO是克雷纳实验室在开发方面拥有丰富经验的短合成分子。该团队此前研发了Spinraza，这是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的脊髓性肌萎缩症治疗药物。

基于早期研究结果，研究人员预计这种新的ASO会阻断AURKA的剪接。然而，在胰腺癌细胞中，效果更为显著：这种治疗导致整个促癌回路瓦解，肿瘤细胞失去活力并激活细胞凋亡（一种程序性细胞死亡）。

“这就像一石三鸟，”克雷纳解释道。“SRSF1、AURKA和MYC都是促进PDAC进展的致癌基因。仅通过我们的ASO靶向AURKA剪接，我们就看到了另外两种分子的减少。”

展望未来癌症疗法：克雷纳实验室正在继续改进这种ASO，尽管其在患者中的潜在应用仍遥遥无期。克雷纳强调，重大医学进展往往始于这类基础研究。Spinraza在挽救数千人生命之前也经历了类似的发展路径。经过进一步完善，这项研究有朝一日可能为胰腺癌带来一种新的有效治疗方法。